第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药课件

第三十六章

甲状腺激素及抗甲状腺药

ThyroidHormone&

AntithyroidDrugs

第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素(thyroidhormone)，包括甲状腺素(thyroxine，T4，四碘甲状腺原氨酸)和三碘甲状腺原氨酸(T3)(正常人每日释放量分别为70～90μg及15～30μg)，是维持机体正常代谢、促进生长发育所必须的激素，分泌过少或过多均可引起疾病甲状腺功能亢进症(甲亢)：多种原因引起的甲状腺激素分泌过多导致的一种代谢紊乱综合征抗甲状腺药(antithyroiddrugs

)：指用于暂时或长期消除甲亢症状的药物第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药第一节甲状腺激素

thyroidhormone构效关系甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍生物三碘甲状腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine，T3)四碘甲状腺原氨酸(3,5,3’,5’-tetraiodothyronine)环I3位和5位的碘可与受体结合环II5’位上的碘则妨碍和受体结合，使活性降低在外周组织5’位的碘经脱碘反应，使T4转换成活性更强的T3环I的5位脱碘后变成无活性的反向T3(reverseT3，rT3)第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药含无机碘2个苯环相互垂直活性基团：环I有带羧基的侧链环II有酚羟基第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节1.碘的摄取甲状腺腺泡细胞靠碘泵主动摄取血中的碘，其碘化物的浓度在正常时为血浆中浓度的25倍，甲亢时可达250倍，摄碘率是甲状腺功能指标之—2.碘的活化和酪氨酸碘化碘化物过氧化物酶活性碘(I*)与甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基结合

(thyroglobulin，TG)一碘酪氨酸(monoiodotyrosine，MIT)二碘酪氨酸(diiodotyrosine，DIT)第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药3.碘化酪氨酸的缩合在过氧化物酶作用下，2分子的DIT缩合生成T4，1分子DIT和1分子MIT缩合成T3；T4和T3的比例决定于碘的供应情况，正常时T4较多，缺碘时T3所占比例增大，使甲状腺激素活性维持平衡。含有T4、T3、

MIT、DIT的TG贮存于腺泡腔内的胶质中(细胞外)4.释放由腺泡细胞endocytosis(摄粒)将TG吞入细胞内，TG被蛋白水解酶水解，释放出T4、T3进入血液；其中T4约占分泌总量的90%以上，在外周组织脱碘酶作用下，约41%T4转为T3，T3的生物活性比T4大约5倍第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药5.调节

(腺)垂体分泌的促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)，促进甲状腺激素合成和分泌下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone，TRH)调节TSH的分泌甲状腺合成分泌激素的全过程受TSH、TRH调节血中的T4和T3浓度对TSH和TRH的释放都有负反馈调节作用应激状态或某些疾病皆通过TRH影响甲状腺功能第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药体内过程

口服易吸收，T4、T3生物利用度分别为50%～70%和90%～95%，肠内容物等影响T4吸收，严重粘液性水肿时须肠外给药T4、T3血浆蛋白结合率皆>99%，但T3与蛋白质亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍；可通过胎盘和进入乳汁T3作用快而强，维持时间短，t1/2为2天；T4作用弱而慢，维持时间较长，t1/2为5天t1/2超过1天，每天只需用药1次甲状腺激素主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药生理、药理作用1.维持正常生长发育

促进组织分化、生长与发育，特别是骨骼、中枢神经系统。脑发育期间，若T3、T4降低，则神经细胞轴突和树突发生障碍，神经髓鞘形成延缓，导致呆小病(克汀病cretinism)：智力低下，身材矮小加速胎肺发育(肺内磷脂酰胆碱及肺泡表面活性物质合成)；新生儿呼吸窘迫综合征常与T3、T4不足有关；早产儿血中T3、T4水平较低成年人甲减引起粘液性水肿(myxedema)，中枢神经兴奋性降低、记忆力减退等第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药2.促进代谢和产热

促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率(BMR)→产热增多甲亢：怕热、多汗等甲低：糖、脂肪、蛋白质的分解代谢减少，产热量及BMR降低；严重时组织间隙有大量粘蛋白沉积，出现粘液性水肿3.提高机体交感-肾上腺系统的反应性

对儿茶酚胺的反应性增高；甲亢：中枢神经和交感神经兴奋性提高，神经过敏、焦虑、急躁、震颤、心率加快、心排出量增加及血压增高等，与肾上腺素β受体数目增多有关第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药作用机制甲状腺激素受体介导其作用甲状腺激素受体：分子量52kDa，可能是原癌基因的产物；具有与DNA结合的能力受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织的细胞；细胞膜、线粒体、核内饥饿、营养不良与肥胖、糖尿病时受体数减少T3、T4还与膜上受体结合；也与胞浆结合蛋白(cytosolbindingprotein，CBP)结合，并与游离的T3、T4形成动态平衡第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药基因作用：甲状腺激素的大多数作用是通过其核受体介导的，核受体对T3的亲和力比T4大10倍，85%～90%核受体与T3结合，此受体又称T3受体

甲状腺激素与核受体结合后启动基因转录，促进mRNA形成，加速蛋白质和酶的生成，而产生生理效应非基因作用：甲状腺激素通过与核蛋白体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能量代谢及膜的转运功能，增加葡萄糖、氨基酸等摄入细胞内，使酶和细胞活性加强第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药临床应用主要用于甲状腺功能低下的替代疗法1.呆小病

功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发育仍可正常；若治疗过晚，则智力仍然低下应从小剂量开始，逐渐增加剂量；有效者应终身治疗；随时调整剂量第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药2.粘液性水肿

甲状腺素(T4)治疗，应从小剂量开始，渐增至足量，2～3周后如基础代谢率恢复正常，可渐减为维持量。老年及心血管疾病患者增量宜缓慢，以防过量诱发或加重心脏病变；垂体功能低下者宜先用糖皮质激素，再用甲状腺激素，以防发生急性肾上腺皮质功能不全粘液性水肿昏迷者必须立即注射大量T3，直至清醒后改为口服。无静脉注射剂时，可用T3片剂研碎后加水鼻饲，同时给予足量氢化可的松第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药3．单纯性甲状腺肿

缺碘所致者应补碘未发现明显原因者可给予适量甲状腺激素，以补充内源性激素的不足，并可抑制TSH过多分泌，以缓解腺体代偿性增生肥大结节常不能消失，须进行手术4.T3抑制试验

对摄碘率高者作鉴别诊断用服用T3后摄碘率比用药前对照值下降50%以上者为单纯性甲状腺肿；摄碘率下降小于50%为甲亢第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药不良反应

甲状腺激素过量时，可引起心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等甲亢症状，重者腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛处理：立即停药，用β受体阻断药对抗，停药一周后再从小剂量开始应用第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药第二节抗甲状腺药

antithyroiddrugs

硫脲类碘和碘化物放射性碘β受体阻断药第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药一、硫脲类硫脲类(thioureas)最常用的抗甲状腺药分类：硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)2.咪唑类甲巯咪唑(thiamazole)，又称他巴唑tapazole卡比马唑(carbimazole)，又称甲亢平MTUPTU甲巯咪唑卡比马唑第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药药理作用及机制1.抑制甲状腺激素的合成通过抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及耦联，使氧化碘不能结合到TG上，而抑制甲状腺激素的生物合成硫脲类对甲状腺过氧化物酶并没有直接抑制作用，而是作为过氧化物酶的底物本身被氧化，影响酪氨酸的碘化及耦联对已合成的甲状腺激素无效，须待体内已合成的激素被消耗到一定程度后才能生效。一般症状改善需2～3周，基础代谢率恢复正常需1～2个月第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药2.抑制外周组织的T4转化为T3

能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，在重症甲亢、甲亢危象时可为首选3.免疫抑制作用

能轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白(thyroidstimulatingimmunoglobulin，TSl)下降，对甲亢患者既能控制高代谢症状，又对病因有一定的治疗作用，因甲亢的发病与自身免疫机制异常有关第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药体内过程

硫氧嘧啶口服吸收迅速，tmax2h；F80%，血浆蛋白结合率约75%，全身分布，以甲状腺浓集较多；主要经肝代谢(约60%)，部分结合葡萄糖醛酸后排出，t1/2为2h。开始300～450mg/d，维持量为50～l00mg/d，可用1～2年以上甲巯咪唑的血浆t1/2为6～13h，在甲状腺组织中药物浓度可维持16～24h，疗效与甲状腺内药物浓度有关，后者又与每日给药量呈正相关。每日给药1次(30mg)与每日给药3次(每次10mg)均可发挥较好疗效；维持量为5～10mg/d。卡比马唑为甲巯咪唑的衍生物，在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用硫脲类药物能通过胎盘；乳汁中浓度也高第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药临床应用1.甲亢的内科治疗

适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者，如儿童、青少年、术后复发及中重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等若剂量适当，症状可在1～2个月内得到控制；当基础代谢率接近正常时，可递减药量至维持量，疗程1～2年；遇感染或其他应激时酌加剂量；以T3抑制试验或TRH兴奋试验来监测疗效，结果正常后停药则复发率较低；内科治疗可使40%～70%病人不复发第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药2.甲状腺手术前准备

甲状腺次全切除手术病人在术前应先服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常，以减少麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象但用硫脲类后TSH分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血，不利于手术进行，须在手术前2周左右加服大量碘剂第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药3.甲状腺危象的治疗感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，使大量甲状腺激素突然释放入血，使患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，甚至死亡，称之为甲状腺危象处理大剂量碘剂：抑制甲状腺激素释放丙硫氧嘧啶：阻止甲状腺激素合成，剂量为治疗量的2倍，应用一般不超过1周消除诱因对症治疗第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药不良反应与注意事项

见于3%～12%用药者，甲硫氧嘧啶发生较多，丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑则较少1.过敏反应最常见，皮肤瘙痒、药疹，少数伴发热，应密切观察，一般不需停药2.消化道反应厌食、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见黄疸性肝炎第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药3.粒细胞缺乏症

为最严重不良反应，发生率0.3%～0.6%。一般发生在治疗后的2～3个月内，老年人较易发生，应定期检查血象。应与甲亢本身引起的白细胞数偏低相区别，发生咽痛、发热等，应立即停药，可恢复正常。罕见血小板减少症4.甲状腺肿及甲状腺功能减退长期用药，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大、充血，甲状腺功能减退，应及时发现并停药第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药该类药物易通过胎盘和进入乳汁，妊娠时慎用或不用，哺乳妇女禁用结节性甲状腺肿合并甲亢及甲状腺癌禁用药物相互作用

锂、磺胺类、对氨水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、磺酰脲类、维生素B12等都能不同程度地抑制甲状腺功能，与硫脲类同用，可增加抗甲状腺效应碘剂可明显延缓硫脲类起效时间，不应同用第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药二、碘及碘化物复方碘溶液(1iguoriodineCo)又称卢戈液(Lugol‘ssolution)含碘5%，碘化钾10%单用碘化钾或碘化钠

《神农本草经》：海带治“瘿瘤”

药理作用及临床应用

不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同作用小剂量的碘是合成甲状腺激素的原料，可预防单纯性甲状腺肿；缺碘地区在食盐中按1:100000～1:10000的比例加入碘化钾或碘化钠，早期患者疗效显著；如腺体太大已有压迫症状者应考虑手术治疗第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药大剂量碘有抗甲状腺作用1)主要是抑制甲状腺激素的释放大剂量碘剂能抑制谷胱甘肽还原酶，减少还原型谷胱甘肽(GSH)，影响TG中的二硫键还原，使TG对蛋白水解酶不敏感2)拮抗TSH促进激素释放作用3)抑制提纯的甲状腺过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联，减少甲状腺激素的合成第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药大剂量碘的抗甲状腺作用快而强，用药1～2天起效，10～15天达最大效应但腺泡细胞内碘离子浓度高到一定程度，细胞摄碘即自动降低，胞内碘离子浓度下降，而失去抑制激素合成的效应，此即碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药大剂量碘的应用:①甲亢手术前准备，一般在术前2周给予复方碘溶液，因大剂量碘能抑制TSH使腺体增生的作用，能使腺体缩小变韧、血管减少、利于手术进行及减少出血②甲状腺危象的治疗，可将碘化物加到10%葡萄糖溶液中静脉滴注，也可服用复方碘溶液，其抗甲状腺作用发生迅速，并在2周内逐渐停服，需同时服用硫脲类药物第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药不良反应1.一般反应咽喉不适、口内金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎和眼结膜炎症状及唾液分泌增多、唾液腺肿大等，停药后可消退2.过敏反应用药后立即或几小时内发生：发热、皮疹、皮炎、血管神经性水肿，甚至喉头水肿、窒息处理：停药；抗过敏；加服食盐和增加饮水量(促进碘排泄)第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药3.诱发甲状腺功能紊乱

长期或过量服用碘剂可诱发甲亢，已经用硫脲类控制了症状的甲亢病人也可因服用少量碘而复发碘剂也可诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿碘能进入乳汁和通过胎盘，可能引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿、甚至压迫气管而致命，孕妇和哺乳妇女应慎用第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药三、放射性碘临床应用的放射性碘(radioiodine)是131I，其t1/2为8d，用后1月放射能可消除90%，56d消除99%以上药理作用

甲状腺有高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取131I主要产生β射线(占99%)，也有少量γ射线(占1%)β射线在组织内射程仅约2mm，辐射损伤只限于甲状腺内，且增生细胞较周围组织对辐射敏感，损伤很少波及周围其他组织，第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药131I起到类似手术切除部分甲状腺的作用，简便、安全、疗效明显等γ射线在体外测得，用于测定甲状腺摄碘功能临床应用1.甲状腺摄碘功能检查口服131I后分别于1、3及24h测定甲状腺放射性，计算摄碘率。甲亢时3h摄碘率超过30%～50%，24h超过45%～50%，摄碘高峰时间前移；而甲状腺功能减退时，摄碘率低，摄碘高峰时间后延第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药2.甲亢的治疗

131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者131I作用缓慢，一般用药1个月见效，3～4个月后甲状腺功能恢复正常个体对射线作用的敏感性有差异，剂量不易准确掌握，通常按估计的甲状腺重量和最高摄碘率计算第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药不良反应剂量过大易致甲状腺功能低下，应严格掌握剂量、密切观察，一旦发现功能低下症状，可补充甲状腺激素；致癌和诱发白血病(?)注意事项儿童甲状腺组织处于生长期，对辐射效应较敏感；卵巢也是碘浓集之处，放射性碘可能对遗传产生影响，我国药典规定，20岁以下病人、妊娠或哺乳的妇女及肾功不佳者不宜使用禁用于甲状腺危象、重症浸润性突眼症及甲状腺不能摄碘者第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药四、β受体阻断药β受体阻断药如普萘洛尔，也是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药物，适用于不宜用抗甲状腺药、不宜手术及131I治疗的甲亢主要通过阻断β受体的作用而改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等交感神经活性增强的症状，选用无内在拟交感活性的药物能适当减少甲状腺激素的分泌普萘洛尔与氧烯洛尔还能