第3章 药物代谢动力学课件

03章药动学第3章药物代谢动力学

药物代谢动力学,简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。（1）研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄ADME（2）药物在体内随时间变化的速率过程。

游离型药物

结合型药物组织Bindingandstorage给药部位

肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代谢物MetabolismExcretion循环系统3.1药物的体内过程03章药动学（一）转运方式（被动转运与主动转运的区别）被动转运主动转运载体不需要需要耗能不耗能需耗能（ATP）转运方向顺浓差、顺电位逆浓差、逆电位转运竞争性抑制无有饱和现象无有种类滤过：水溶扩散简单（脂溶）扩散影响因素流体静压,渗透压；溶解性&解离性03章药动学影响药物简单扩散的最主要理化特性：

药物的溶解性和解离性1.脂溶性强的药物易跨膜转运，水溶性强的药物不易跨膜转运。2.解离型药物极性(大),脂溶性(小),难以扩散；非解离型药物极性(小),脂溶性(大),易跨膜扩散。3.离子障:解离型的药物被限制在膜的一侧的现象03章药动学解离度影响药物的转运弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pH有关

[A-]

[HA]*弱酸性药:HAKaH++A-

两边取对数:pH-pka=lg[A-][HA]则解离度==10pH-pka[HA]Ka＝[H+][A-]03章药动学7弱酸性药物在pH值增高时解离度、离子障、吸收03章药动学*弱碱性药:BH+B+H+

Ka

Ka=

[H+][B][BH+]两边取对数:pka-pH=lg————[BH+][B]则解离度————=10

pka-pH

[BH+]

[B]03章药动学9弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加03章药动学当药物解离50%的时候,

10pH-pka=1=100

即:pka在数值上等于药物50%解离时溶液的pH值弱碱性药物:10pka-pH=1=100

pH=pKa弱酸性药物:03章药动学结论当pH=pka时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。1)pka等于药物解离一半时溶液的pH值，它决 定于药物本身的性质,与环境pH无关。

2) 强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极 弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因 而都不受pH的影响。

3)对于pka在3-7.5的弱酸性药物和pka在7-11 的弱碱性药物，其解离度受环境pH的影响很大。03章药动学酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时：A、解离、再吸收、排出B、解离、再吸收、排出C、解离、再吸收、排出D、解离、再吸收、排出E、解离、再吸收、排出03章药动学（一）吸收(Absorption)指药物从给药部位进入血液循环的过程，该过程的速度和程度是影响血药浓度的重要因素。转运方式:被动转运为主二.药物的吸收和影响因素03章药动学影响药物吸收的因素药物的理化性质和剂型：药物给药途径（首过效应）常用给药途径吸收速度顺序依次为：腹腔>吸入>舌下含服>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤贴剂。吸收环境

如：胃肠蠕动和排空、胃肠液酸碱度、血流量、内容物03章药动学口服主要吸收部位在小肠首过消除（firstpasselimination）口服药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分可被代谢灭活，使进入全身循环的活性药量减少的现象。

03章药动学衡量药物吸收快慢、高低、多少的参数：生物利用度（F）达峰时间（Tmax）达峰浓度（Cmax）03章药动学生物利用度的概念(Bioavailability,F):药物经血管外给药，能被吸收进入体循环的量和速度，通常用吸收百分率表示，

是衡量药物制剂优劣的重要指标。血药浓度时间MTCMECABC(AUC：Areaunderthecurve,血药浓度时间曲线下的面积)03章药动学绝对生物利用度 =

×100%

相对生物利用度= ×100%生物等效性（bioequivalency）在同样实验条件下试验制剂和对照标准制剂的吸收程度和速度没有显著的统计学差异。生物等效性试验AUC(血管外给药）AUC（血管内给药）AUC(供试药品）AUC（标准药品）03章药动学

（二）分布(Distribution)影响因素：2、体内屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障（3）血眼屏障1、血浆蛋白结合率血浆蛋白3、其他因素：组织亲和力，PH，器官血流量等4、再分布（选择性、动态平衡）03章药动学问题：药物分布一些基本规律有哪些？03章药动学AChEP-450（三）代谢

(Metabolism，生物转化)1、代谢方式Ⅰ相：氧化、还原、水解Ⅱ相：结合2、代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）↑诱导↓抑制03章药动学药物代谢的酶系

催化酶主要有两类：

专一性酶:胆碱酯酶、单胺氧化酶

非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统

(hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem)

最主要的是细胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系，又称肝药酶(hepaticdrugenzymes)。与药物代谢密切相关的：CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4.家族亚家族酶个体03章药动学23药物代谢酶的特性03章药动学药物转化的两种依赖形式肝血流依赖性药物药物的转化速率高，主要依赖于肝血流量；如：硝酸甘油、普萘洛尔、吗啡等肝药酶依赖性药物药物的转化速率低，主要依赖于酶活性；如：巴比妥、保泰松、茶碱等03章药动学问题：药物代谢过程中两个时相的主要特点是什么？03章药动学（四）排泄(Excretion)药物的排泄途径２、胆汁排泄

肝肠循环３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水１、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收03章药动学27苯巴比妥、水杨酸中毒,碱化尿液有机酸、有机碱转运系统青霉素03章药动学药物的体内的转运及转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，并且是一个随时间变化而改变的动态过程，称为动力学过程或速率过程。3.2速率过程03章药动学时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相一、浓-时曲线血药浓度随时间的推移发生变化AUC03章药动学速率类型

1、一级速率（定比转运，线性动力学）2、零级速率（定量转运,非线性动力学）3、米-曼速率03章药动学31一级动力学与零级动力学的比较大多数药物在临床治疗范围内多属于一级动力学03章药动学T1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为>24h；肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。

03章药动学ct

Css.max

Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2连续给药时的稳态浓度与稳态药量03章药动学34每间隔一个t1/2给药一次，经5个t1/2达到稳态浓度临床用药，3d一疗程03章药动学多次给药稳态浓度（Css），坪浓度：多次给药后，给药速率与消除速率达到平衡，其血药浓度称稳态浓度。（1）坪浓度的高低与每日总量成正比。（2）坪浓度的高限与低限之间的差距是与每次用药量成正比。（每日总量相同，分服次数越多，每次用量越少，锯齿形曲线的波动就越小。）（3）趋坪时间：血药浓度接近95%坪浓度的时间恒定为4~6个半衰期T1/2.03章药动学平均浓度（

C）：峰浓度和谷浓度的平均值。平均稳态浓度（

Css）：为血药浓度曲线下面积与给药间隔

的比值。

Css＝AUC0~

03章药动学临床多次给药的方法等剂量等间隔给药：补充疗法，维持疗法间歇给药方法：给药间隔大于t1/2负荷量与维持量给药方法：负荷量（loadingdose）：如临床需要迅速产生药效，可采用负荷量。即首次剂量加倍，使稳态浓度提前达到，随后再改用维持量。03章药动学生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数。绝对生物利用度相对生物利用度03章药动学表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)

指理论上体内药物均匀分布时，是体内药物量与血药浓度的比值。（单位为:L或L/kg)Vd的意义：反映药物分布到体内各部位的能力；反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；

03章药动学药物Vd(L)分布范围甘露醇（5)3.6血浆中链霉素（10~20)15细胞外液异烟肼(40)40全身体液氯喹（>100)6900在部分组织（脏器）中蓄积Vd值与药物分布范围03章药动学血浆清除率(plasmaclearance，CL)

指单位时间内有多少分布容积中的药物被清除，单位为ml/min。表示清除速率。总清除率是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。消除速率常数（Ke）：单位时间内消除药物的分数。数值大小反应药物在体内消除的快慢。03章药动学药动学参数血药浓度-时间曲线下面积AUC吸收生物利用度F吸收表观分布容积Vd分布半衰期t1/2

消除清除率CLs消除

03章药动学房室模型（compartmentmodels）

非房室模型(non-compartmentalmodels)

生理药物代谢动力学模型（phsicologicalpharmacokineticmodel)药代动力学和药效学结合模型（PK-PDcombinedmodel)药物代谢动力学模型03章药动学根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1、一房室开放性模型

(oneopen-compartmentmodel)2、二房室开放性模型

(opentwo-compartmentmodel)3、开放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)房室模型（compartmentmodels）03章药动学外周室OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel体内D0ke中央室D0k12k21k1003章药动学积分得：Ctlg