陈以平-糖尿病肾病的中西医治疗进展

1糖尿病肾病的中西医治疗进展陈以平2糖尿病肾病(DN)

是糖尿病(DM)晚期最重的小血管并发症之一。DN是欧美等发达国家终末期肾病(ESRD)首位原因。我国由于近年来DM发病率逐渐增高，近20年来上升了4倍，据统计，即至2007年，我国DM患者已达3980万人，我国DN发病率占DM的34.7%；我国血透病人中DN已上升为第二位。由于DN早期诊断往往被忽视，而一旦出现明显的蛋白尿，已很难阻止病变进展，DN进展至ESRD还远比其他CKD为快。DN的治疗非常棘手，缺乏有效的治疗方法。近年来随着对DN发病机制研究的深入，特别对早期DN诊断方法的提高，以及中医对DN病机认识的深入，中西药物的联合应用，使DN的疗效，特别是早期DN的治疗有了明显的提高。3DN的临床分期

1型DM一般按Mogensen将DN分为五期：Ⅰ期：肾小球高滤过期，肾脏体积增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期；Ⅲ期：微量白蛋白尿期（尿白蛋白排泄率20-200ug/分或30-300mg/d）；Ⅳ期：临床蛋白尿期：尿白蛋白〉300mg/d，或尿白蛋总量〉0.5g/d；Ⅴ期：终末期肾衰竭。但这种分期对2型DM引起的DN，并不适宜，故国内主张将DN分为：正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、临床DN及晚期DN期，其中微量白蛋白尿期为早期DN，是治疗DN的关键期，积极干预可逆转DN的病理改变。4基础治疗1．控制高血糖；2．控制高血压：3．饮食管理：12阻断DN病理环节的治疗ACEI/ARB醛固酮受体拮抗剂噻唑烷二酮类药物羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂3抗炎治疗：MMF；雷公藤多甙DN的治疗进展5DN中医病机中医虽无DN病名，但DN由DM发展而来，故属于中医消渴病范围。由于消渴日久，调治失当，燥热之邪伤阴耗气，导致气阴两虚，气虚帅血无力，阴虚血脉运行涩滞，形成瘀血。2型DM多为肥胖之人，多为痰湿体质，加之高血糖、高血脂等使血粘度增高，血流缓慢，微循环障碍，血液呈浓、凝、粘、聚状态，以致痰瘀互结，阻于脉络，肾络瘀阻，甚至形成微症瘕。DN病机属本虚标实，本虚早期以阴虚或气阴两虚为主，后期阴损及阳，阴阳两虚。瘀血虽然只是虚证所致的病理产物，但它是DN损害的直接因素，而且贯穿DN的整个病理过程，这也是近年来采用活血化瘀药物治疗DN的理论依据。6DN的中医治疗DN中医的经典治疗为中医辨证分型施治，以如前述。但随着中医对DN病机认识的深入，认识到痰瘀互结、肾络瘀阻是DN的关键病机，因此近年来多数医家倾向于以活血化瘀为治疗基础，根据临床辨证施治，或滋养肝肾、活血化瘀，或补肾健脾、活血化瘀，或温阳补肾、活血化瘀，多取得较好的疗效。7辨证分型与治疗脾肾气虚证主证：气短乏力，纳少腹胀，四肢不温，腰膝酸软，下肢微肿，夜尿清长，尿有泡沫，舌体胖大、质淡齿痕，脉虚弱。治法：健脾固肾方药：补中益气汤合水陆二仙丹加味；加减：夹瘀血者，加丹参、鸡血藤、泽兰、桃仁、红花、川芎等；兼水湿者，加牛膝、车前子、玉米须、赤小豆、冬瓜皮等；水湿偏重者，加茯苓、猪苓、泽泻、大腹皮等。8气阴两虚证主证：腰酸乏力，自汗气短，手足心热，咽干口燥，晨起颜面微肿，尿有泡沫，舌淡齿痕或舌红少苔，脉沉细。治法：益气滋肾方药：参芪地黄汤加味。加减：偏气虚者，重用黄芪至60g，加升麻12g，柴胡12g；偏于阴虚者，加玄参15g，枸杞15g，知母12g，地骨皮15g；蛋白尿多者，加芡实15g，金樱子15g。9脾肾阳虚证主证：面色萎黄或晦滞，神疲乏力，腰膝酸软，眩晕耳鸣，食少腹胀，或小便不利，尿泡沫多，大便溏薄，下肢浮肿，或腰部胀痛，舌淡或紫，苔白腻，脉细弱或沉滑无力。治法：温补脾肾方药：真武汤合实脾饮加味。加减：尿蛋白较多者，加金樱子、芡实、草果仁；小便短少者，加桂枝、猪苓、泽泻；肿甚喘满者，加麻黄、葶苈子；心悸、唇绀、脉虚数或结代者，宜重用附子，再加桂枝、炙甘草、人参、丹参。10瘀水交阻证主证：尿少浮肿，面色黧黑萎黄，唇舌肌肤有瘀斑，皮肤甲错，尿血，舌质紫暗，苔白腻或水滑，脉弦或涩。治法：化瘀利水方药：桂枝茯苓丸加减。加减：伴气虚者，加黄芪、人参；阴虚者，加生地、鳖甲、地骨皮；水肿较重者，加泽兰、益母草、猪苓、泽泻；血尿较剧者，加参三七、白茅根、蒲黄、茜草。专方专病用药:雷公藤制剂常用剂量：雷公藤多苷每次2-4片，每日3次口服；或火花根片每次3-5片，每日3次口服；或去皮根之雷公饮片，每日10-15g，入煎剂，久煎1h。注意检查肝功能和血常规。大黄制剂通常以制大黄3-10g加入煎剂水药中，根据大便次数调整计量，持大便日行1-2次为度。虫草类类制剂如金水宝胶囊、至灵胶囊、百令胶囊等，每次3-4粒，每次2-3次口服。11专方专病用药:4．茶色素胶囊每次2粒，每日2次，饭后服用5．黄芪注射液黄芪注射液20ml加入生理盐水250-500ml内，每日静脉滴注，15d为1疗程，治疗4-6周6．灯盏花注射液每次20ml加入生理盐水250ml中静脉滴注，每日1次，3周为1个疗程7.川芎嗪注射液400mg加入生理盐水250ml中静滴，每日1次，14d为1个疗程，连续治疗2个疗程。视网膜出血者禁用1213DN的中西医结合治疗

由于DN治疗棘手，单用中药或西药疗效均不太理想。中药及西药对DN治疗机理和环节不同，因此联合中西药从不同环节、多靶点阻止DN的进展可望获得更好的疗效。关于DN中西医结合治疗已有大量的报道，对DN早期多采用以活血化瘀为基本方剂，联合ACEI或ARB治疗，疗效比单用西药或中药为高。总之，DN发病机制复杂，治疗棘手，特别是进入临床DN及肾功能衰竭期，任何疗法均不能逆转病情进展，因此，对DN治疗关键是对早期DN采用积极的中西药治疗，有望阻止进入临床期，对有大量蛋白尿的DN临床期，可采用中药联合多种作用于DN不同病理的西药同时使用，从多环节、多靶点抑制DN的进展，可望达到减少蛋白尿、延缓进入ESRD期。修改：强调早期治疗，病重时强调中西医结合治疗14III期DN的临床研究IV期DN的临床研究陈氏肾8方的拆方研究龙华医院肾内科对DN的相关研究15糖肾方治疗III期DN的临床研究糖肾方治疗糖尿病肾病III期，是采用益气养阴、活血通腑为治法大法，以糖肾方为主方治疗；糖肾方组方：黄芪、生地、制大黄、三七、卫矛、山茱萸、枳壳我们采用随机对照、双盲双模拟的方法观察中药配方颗粒糖肾方对58例III期糖尿病肾病发生和发展的影响1717符合中医消渴病诊断标准和中医气阴两虚夹瘀辩证标准糖尿病分型属于2型者（1999年WHO诊断标准）在原有治疗3个月后，空腹血糖≦7.8mmol/L和HbA1c≦7.5%；年龄25-75岁；糖尿病肾病属于Ⅲ期或Ⅳ期；GFR：60-130ml/min或24小时尿蛋白定量≦2.0g；收缩压小于140mmHg，舒张压小于90mmHg，正在服用降压药或未服用均可；已签署知情同意书者。入组标准1818空腹血糖>7.8mmol/L或HbA1c大于7.5%者；既往有心肌梗塞，现有心绞痛或心衰或大血管事件一次以上；所有在近期内发生心血管事件者；需激光治疗的视网膜病变；其他继发性高血压者；有严重并发病如脑血管病、原发性肾脏疾病和可引起蛋白尿阳性疾病、血液系统疾病、糖尿病周围神经病变以外各种神经病变、各种其他内分泌代谢疾病、精神障碍患者空腹甘油三酯水平>10mmol/L(>886mg/dl)者。转氨酶升高至正常范围上限（ULN）2倍以上者；既往3个月内用皮质激素、噻嗪类利尿剂及烟酸等药物治疗者；近期内（4周内）有各种感染者；妊娠或哺乳期妇女，对试验药物过敏者；不合作者（不能配合饮食控制，或不按规定用药而影响疗效者）；对本研究了解不充分、不愿参加者，或依从性差者。排除标准1919入组病例均来自2006年10月-2009年4月在上海中医药大学龙华医院肾内科及内分泌科门诊及病房就诊的糖尿病肾病患者共计58例

两组在性别、年龄、糖化血红蛋白、血肌酐方面无显著差异（P>0.05），具有可比性。组别例数性别年龄治疗组39（男）20/（女）1959.51±8.268对照组19（男）13/（女）660.37±7.911组别糖化血红蛋白血肌酐治疗组6.689±0.75374.75±23.979对照组7.081±1.06978.62±16.3622020分组方法:随机对照、双盲双模拟（2：1）组别药物服法疗程试验组糖肾方颗粒剂+基础治疗每日2次每次2袋24周对照组糖肾方模拟剂+基础治疗每日2次每次2袋2121对患者进行糖尿病健康知识教育,重点糖尿病肾病的相关知识教育。饮食治疗：优质、低蛋白饮食，根据患者具体情况制定食谱。降血糖治疗：符合《中国糖尿病指南》用药规范的品种，合理选择。对症治疗：不得加入对血糖有影响的中药和具有抗凝血和抗纤溶作用的中西药，对本观察疗效有影响的中西药物。控制血压在<140/90mmHg；如血压过高或过低，可酌情调整降压药。整个观察期间，保持受试者FBG≤7.8mmol/L，HbA1C<7.5%。当发现FBG和HbA1C不达标，在排除各种影响因素后，酌情调整降糖西药的用量。基础治疗22221.安全性指标

一般体检项目（包括血压、身高、体重、体质指数、腰臀围比值、心率、心律、肺、肝、脾等）三大常规（血、尿、大便常规）肝肾功能、血脂、血糖、糖化血红蛋白及心电图观察指标23232.疗效性观察中医症状评分

治疗前及疗程中每4周各记录1次。

症状轻重分级记分法参照《中药新药治疗慢性肾小球肾的临床研究指导原则》的相关内容，结合DN的具体特点制定：轻度（+）1分；中度（++）2分；重度（+++）3分，症状消失记0分。治疗前后均根据症状轻重分级记分表记分。西医疗效性指标

尿白蛋白排泄率（UAER），24小时尿蛋白定量（g/24h尿），糖化血红蛋白（HbA1C），肾功能（Cr）。

24统计学方法：

采用医学统计学软件SPSS11.5版本进行统计分析，计数资料用X2

检验，计量资料用F检验或t检验，等级资料用Ridit分析或秩和检验。P<0.01或P<0.05为统计学有显著意义。242525研究结果26经24周治疗：治疗组疗效总有效率为46.1%；对照组总有效率为31.5%;治疗组明显优于对照组。26疗效统计合计组别显效有效无效治疗组10（26.1%）8（20.5%）21（53.4%）39（100%）对照组0（0%）4（21%）13（68.5%）19（100%）合计12（20.7%）12（20.7%）34（58.6%）58（100%）中医证候疗效标准（根据郑筱萸主编中药新药临床研究指导原则）中医临床疗效指标27两组病例治疗前空腹血糖、餐后2小时血糖相比较无显著差异(P>0.05)

,具有可比性。两组治疗前后空腹血糖、餐后2小时血糖组内比较两组治疗前后均无明显差异（P>0.05）。27西医临床疗效指标28两组病例治疗前糖化血红蛋白相比较无显著差异（P>0.05），具有可比性。两组治疗前后糖化血红蛋白组内比较两组治疗前后均无明显差异（P>0.05）。2829

治疗后治疗组24小时尿蛋白定量明显低于对照组(P<0.05)；对照组24小时尿蛋白定量明显升高(P<0.05)；治疗组24小时尿蛋白定量下降幅度明显优于对照组(P<0.05)。2930

两组病例治疗前尿微量白蛋白相比较无显著差异（P>0.05），具有可比性。两组治疗前后尿微量白蛋白组内比较两组治疗前后均无明显差异（P>0.05）3031

两组病例治疗前血肌酐相比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。治疗组治疗后肌酐与对照组治疗后相比较有显著差异（P<0.05），治疗组明显优于对照组。313232两组在治疗过程中，未出现任何严重不良反应，安全性评价标准为1级1级2级3级4级治疗组39000对照组1900033中药复方（陈氏肾8方）治疗糖尿病肾病Ⅳ期的临床研究34Mogensen把DN分为5期：其中“糖尿病肾病Ⅳ期”或称“临床糖尿病肾病期”是以大量白蛋白尿为主要表现。尿白蛋白尿排泄率(>200μg/min)或尿蛋白定量(>0.5g/24h)35陈氏肾8方治疗糖尿病肾病，是采用培补脾肾，益气活血为治法大纲，方拟肾8方加减；肾8方的组方:黄芪45g、山萸肉20g、黄精20g、葛根20g等我们回顾性分析了106例糖尿病肾病Ⅳ期患者，观察中药复方（陈氏肾8方）治疗8周后对DNⅣ期发生和发展的影响。临床研究-回顾性研究3771例DNIV期患者（治疗前血肌酐大于110umol/L者），治疗8周后血肌酐降低，有统计学意义（P<0.05）。n24h尿蛋白定量（克）治疗前71239.92±110.17治疗后71225.87±101.34*

DNIV期患者(Scr>110umol/L者)治疗8周前后Scr比较

*与治疗前相比较，P<0.05*3835例DNIV期患者（治疗前血肌酐小于110umol/L者），治疗8周后血肌酐降低，有统计学意义（P<0.05）。n24h尿蛋白定量（克）治疗前3581.77±16.44治疗后3577.64±18.81*

DNIV期患者(Scr<110umol/L者)治疗8周前后Scr比较

*与治疗前相比较，P<0.05*39观察28例DNIV期患者治疗8周后，24小时尿蛋白定量降低，有统计学意义（P<0.05）。n24h尿蛋白定量（克）治疗前282.28±2.05治疗后281.95±1.94*

DNIV期患者治疗8周前后24小时尿蛋白定量比较

*与治疗前相比较，P<0.05*40采用前瞻性、队列研究的方法，通过3个月治疗，观察中药复方（陈氏肾8方）对糖尿病肾病Ⅳ期发生和发展的影响。临床研究-前瞻性、队列研究41病例来源：上海中医药大学附属龙华医院肾内科上海中医药大学附属龙华医院内分泌科上海交通大学附属第六人民医院肾内风湿科42纳入标准：糖尿病分型属于2型者符合中医脾肾阳虚证辨证标准年龄50~80岁糖尿病按Mogensen分期标准为Ⅳ期，即临床糖尿病肾病期：尿白蛋白尿排泄率(UAER)>200μg/min和/或持续尿蛋白每日>0.5g/24h糖化血红蛋白<8%GFR≥30ml/min收缩压≤140mmHg，舒张压≤90mmHg，正在服用或未服用降压药者均可43排除标准：入组前3个月内发生任何心血管事件（中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、心衰发作）者有严重糖尿病急性代谢并发症者合并其他继发性高血压者合并原发性肾脏疾病者既往3个月内用皮质激素治疗者转氨酶升高至正常范围上限（ALT/AST）2倍以上者近期内（4周内）有严重感染者妊娠或哺乳期妇女，对试验药物过敏者对本研究了解不充分、不愿参加者，或依从性差者不合作者（不能配合饮食控制，或不按规定用药而影响疗效者）44两组患者均给予基础治疗：予糖尿病教育，严格饮食控制。控制血糖(一般要求患者使用胰岛素降糖，亦可根据患者具体情况选用口服药物)。有高血压者，同时给予降压等基础治疗：首选ACEI或ARB类药物。若血压控制不佳可选用钙离子桔抗剂或β受体阻滞剂。将血压控制在<130/80mmHg。45对照组：给予基础治疗（控制饮食、血糖及血压）治疗组：在基础治疗上加用陈氏肾8方随症加减规定：

浮肿者：加桂枝、炮附子；浮肿较重者：静滴黄芪注射液；畏寒者：加鹿角片（鹿角胶）；蛋白尿多者：加苍术、山药、牛蒡子、鬼见羽；严重低蛋白血症者：加黑料豆颗粒、羊奶；血脂高者：加绞股蓝;血肌酐升高者：加川芎、大黄、金蝉花。主要技术路线糖尿病肾病(IV期)治疗组对照组肾8方+基础治疗基础治疗治疗12周安全指标疗效指标中医症状统计分析疗效评价47基线情况例数3532性别（男/女）

25/1023/9年龄62.51±10.41

63.09±11.18

24hpro3.65±2.94

3.27±2.63

SCR149.47±62.34

128.24±56.28

血Alb糖化血红蛋白36.75±5.97

7.23±1.1935.55±5.70

7.51±1.72治疗组对照组两组患者在性别、年龄、治疗前基础情况等方面差别无统计学意义(P＞0.05)4824小时尿蛋白定量前后比较组别n治疗前治疗后治疗组对照组35323.65±2.942.28±1.75★★3.27±2.634.38±3.62与治疗前相比★P<0.05，★★P<0.0149血清肌酐前后比较组别n治疗前