不孕和辅助生殖与甲状腺疾病

中华医学会内分泌学分会

中华医学会围产学分会不孕和辅助生殖与甲状腺疾病本章是第2版指南新加章节1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志.2012;28(5):354-71.；2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.第1版第2版一妊娠期甲状腺功能相关指标参考值妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围二临床甲状腺功能减退症(简称甲减)妊娠期临床甲状腺功能减退症三亚临床甲减妊娠期亚临床甲状腺功能减退症四低甲状腺素血症妊娠期单纯低甲状腺素血症五甲状腺自身抗体阳性妊娠期甲状腺自身抗体阳性六产后甲状腺炎(PPT)产后甲状腺炎七妊娠期甲状腺毒症妊娠期甲状腺毒症八碘缺乏妊娠期碘营养九甲状腺结节和甲状腺癌妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌十先天性甲状腺功能减退症(CH)先天性甲状腺功能减退症十一妊娠期甲状腺疾病筛查妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查十二——不孕和辅助生殖与甲状腺疾病指南推荐强度分为5级强度分级推

荐

强

度

涵

义A强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊B推荐。有很好证据，能够改善健康结局，利大于弊C不推荐也不反对。基于专家意见；或现有证据显示利弊接近D反对推荐。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利E反对推荐。缺乏证据，或者证据质量差，或者证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊推荐分级妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.本章内容(亚)临床甲减与妇女不孕的关系和干预亚临床甲减不孕妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖的干预不孕是一个影响到亿万家庭的社会性问题1.VanderBorghtM,etal.ClinBiochem.2018Dec;62:2-10.；2.ZhouZ,etal.BJOG.2018Mar;125(4):432-441.补充的资料不孕：在正常、无保护性交12个月后，由于个人或伴侣的生殖能力受损而未能获得临床妊娠患病率：全世界有1.86亿人患有不孕不育。据估计，育龄妇女的不孕患病率在西方国家每七对夫妇中有一对，在发展中国家每四对夫妇中就有一对1中国不孕率2：2010-2011年，对8省/市的25270对夫妇的问卷调查，在有“妊娠危险”（即无保护性交）的妇女中不孕率15.5%，在积极想妊娠的妇女中占25.0%预测因素：妇女的妊娠年龄增加、生活方式和环境因素改变等临床/亚临床甲减与妇女不孕的关系和干预建议研究数据尚不完善，但支持LT4治疗。所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH水平第2版推荐12-1：B级推荐对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女（未接受辅助生殖），LT4治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT4能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展，而且低剂量LT4治疗风险较低，推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4

治疗，起始剂量25~50μg/d第2版妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.推荐12-2：C级推荐甲减可导致月经紊乱，增加不孕风险甲减可能导致女性月经失调1月经紊乱发生率（%）P<0.0011.KrassasGE,etal.ClinEndocrinol(Oxf).1999May;50(5):655-9.；2.GrassiG,etal.GynecolEndocrinol.2001Oct;15(5):389-96.P=0.005P=0.003年甲功异常的不孕女性不孕特征更严重2目前研究数据尚不完善，多数数据支持甲减会增加不孕的风险。对171名甲减（TSH>15mU/L）妇女回顾性分析诊断前6个月的月经史，与年龄和体重指数相似的214名健康女性进行对比。横断面研究，149对不育夫妇进行不孕因素筛查，23.2%女性有甲功异常。亚临床甲减与妇女不孕的关系，研究结果不一致1.AbalovichM,etal.GynecolEndocrinol.2007May;23(5):279-83.；2.PoppeK,etal.Thyroid.2002Nov;12(11):997-1001.3.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.P<0.002亚临床甲减患病率（%）由于各研究采用了不同的TSH参考范围，研究结果并不一致3。P<0.05中位TSH（mIU/L）不孕妇女相比正常妇女SCH患病率更高1不孕妇女相比正常妇女中位TSH更高2在排卵功能异常和不明原因不孕妇女中，TSH水平异常的患病率高（6.3%与4.8%），输卵管性不孕妇女和男性因素所致的不孕妇女中TSH水平异常的患病率低（2.6%与1.5%）3。回顾性研究，对244名不孕妇女和155名可受孕妇女进行甲功检测。前瞻性研究，对438名不孕妇女进行检查，发现197名为女性原因导致不孕，这些妇女与正常可受孕妇女相比TSH值更高。推荐患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗日本前瞻性研究，69名不孕伴SCH（TSH>3.0μIU/mL）妇女，给予LT4治疗（25-50μg/d），观察期3.3±2.2年，84.1%妇女在LT4治疗期间成功受孕2。不孕伴SCH妇女LT4治疗前后的变化（N=69）*P<0.001，AIH=夫精人工授精；ART=辅助生殖技术（体外受精-胚胎移植，胞质内单精子注射）1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.；2.YoshiokaW,etal.EndocrJ.2015;62(1):87-92.12-2推荐补充LT4，但指南中未提及证据。所以补充了这篇文献。84.1%成功受孕甲减的治疗药物安全，因此，对不孕妇女进行甲状腺功能筛查和治疗，将其甲状腺功能调整至正常水平是合理的1。成功受孕组LT4治疗前LT4治疗后中位TSH(μIU/mL)5.461.25*不孕持续时间(年)自然受孕2.1±1.40.8±1.1*AIH+ART3.1±1.70.9±0.8*LT4治疗不孕伴SCH妇女的成功受孕率本章内容(亚)临床甲减与妇女不孕的关系和干预亚临床甲减不孕妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖的干预接受辅助生殖的亚临床甲减妇女推荐应用LT4治疗对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT4

治疗。TSH治疗目标应控制在2.5mU/L以下第2版推荐12-3：B级推荐妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.辅助生殖的亚临床甲减妇女接受LT4治疗能显著改善不良结局前瞻、随机、对照研究，20-40岁接受体外受精的亚临床甲减（血清TSH>4.5mU/L)妇女，随机接受LT4治疗（在卵巢刺激时每天服用50µg，持续至妊娠早期，控制TSH水平<2.5mU/L，n=35）或安慰剂（n=35）1。辅助生殖的亚临床甲减患者接受LT4治疗改善妊娠结局发生率（%）****P<0.051.AbdelRahmanAH,etal.EndocrPract.2010Sep-Oct;16(5):792-7.；2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.SCH可能以剂量依赖的方式影响辅助生殖，受孕失败风险随TSH浓度上升而增高。因此，接受辅助生殖的SCH（TSH＞2.5mU/L）妇女应进行治疗2。接受辅助生殖的亚临床甲减妇女的甲功监测因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态，建议在可能的情况下，应在进行控制性超排卵前、后1~2周检测甲状腺功能第2版推荐12-4：B级推荐对进行控制性超排卵成功受孕的妇女，推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女，如果TSH轻度升高，应该每2~4周监测TSH，这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平第2版推荐12-5：B级推荐接受辅助生殖的妇女应监测甲功变化。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.卵巢过度刺激可能会改变甲状腺功能目前辅助生殖有多种方案，如IVF-ET或卵胞浆内单精子显微注射（ICSI），无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵2。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平，推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高，从而降低了游离甲状腺激素的浓度，进而引起血清TSH的升高。此外，外源性注射hCG能直接刺激甲状腺TSH受体，也可能引起甲状腺激素升高和TSH降低。系统评价：7项研究中卵巢刺激对甲功的影响结果不一11.MintzioriG,etal.FertilSteril.2011Sep;96(3):780-5.；2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.TSH升高TSH不变FT4升高FT4不变FT4降低FT3不变Muller,2000

Poppe,2004

Poppe,2005

Haller,2006Reh,2011Kim,2011

Monteleone,

2011

系统评价，纳入卵巢刺激（OS）前、OS期间或OS后1个月内报告了甲功或甲状腺自身免疫数据的研究。共纳入7项研究，甲功或甲状腺自身免疫异常女性419名，对照组425名。IVF-ET：体外受精-胚胎移植；ICSI：卵胞浆内单精子显微注射；TBG：甲状腺素结合球蛋白；TSH：促甲状腺激素；hCG：人绒毛膜促性腺激素卵巢刺激诱发甲减，经治疗的甲减妇女取卵时需调整LT4剂量1.BusnelliA,etal.Thyroid.2014Nov;24(11):1650-5.；2.BusnelliA,etal.EurJEndocrinol.2015Oct;173(4):417-24.3.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.64%患者TSH>2.5mIU/L68%患者TSH>2.5mIU/L平均血清TSH浓度（mIU/L）P<0.001P<0.001平均LT4剂量（μg/天）经治疗的甲减妇女应用hCG后血清TSH升高1接受IVF后大部分甲减妇女需要增加LT4剂量2经LT4治疗的甲减妇女在取卵时，卵巢刺激会诱发甲减。应用hCG（诱发排卵）后1周，卵巢刺激引起血清TSH升高3。前瞻性研究，72名经治疗的甲减妇女接受IVF，每天至少使用25μgLT4。在应用hCG前后检测甲功变化。hCG：人绒毛膜促性腺激素；IVF：体外受精对通过IVF获得活产的甲减妇女进行回顾分析。纳入38名妇女，在整个妊娠期间32名妇女(84%）需要增加LT4剂量。84%病例需要增加LT4剂量，大多在受孕后5-7周本章内容(亚)临床甲减与妇女不孕的关系和干预亚临床甲减不孕妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖可以权衡选择LT4治疗对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女，应用LT4改善辅助生殖结局的证据不足。但是，对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择LT4治疗。LT4起始剂量为25~50μg/d第2版推荐12-6：C级推荐证据不足，但权衡利弊可以使用LT4。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.甲状腺自身抗体阳性影响生殖结局，不孕妇女更可能TPOAb阳性1.ToulisKA,etal.EurJEndocrinol.2010Apr;162(4):643-52.；2.PoppeK,etal.Thyroid.2002Nov;12(11):997-1001.研究年RR(95%CI)%权重Muller19991.75(0.63-4.83)15.59Poppe20032.30(1.28-4.16)28.67Negro20052.03(1.30-3.18)44.54Kilic20081.35(0.30-6.08)11.20Overall(I2=0.0%,P=0.905)1.99(1.42-2.79)100.006.0810.164甲状腺自身抗体阳性流产风险更低对照组流产风险更低甲功正常伴甲状腺自身抗体阳性妇女接受IVF的流产风险增高1甲功正常的不孕女性TPOAb阳性率较高2TPOAb阳性率（%）P<0.05IVF：体外受精荟萃分析，包括4项前瞻性研究，1098名接受IVF的不孕妇女(141名甲状腺自身免疫，957名对照)。前瞻性研究，对438名不孕妇女进行检查，发现197名为女性原因导致不孕，这些女性与正常可受孕女性相比TPOAb阳性率更高。PCOS患者中TPOAb阳性率高，阳性者对克罗米芬反应性降低1.KachueiM,etal.ArchGynecolObstet.2012Mar;285(3):853-6.；2.OttJ,etal.FertilSteril.2010Dec;94(7):2895-7.克罗米芬（CC）抵抗：150mgcc/d卵巢刺激后没有发育的卵泡。在患多囊卵巢综合征（PCOS）的不孕患者中，甲状腺自身抗体阳性会降低克罗米芬疗效，影响卵泡的发育。PCOS妇女的TPOAb水平高于同年龄对照人群1TPOAb水平升高患者的克罗米芬抵抗风险更高2平均TPOAb水平（IU/mL）P=0.04TPOAb阳性率（%）P=0.002病例对照研究，72名PCOS妇女和90名年龄匹配的对照妇女接受了TPOAb浓度检测。回顾性研究，包括77名对CC刺激和二甲双胍联合治疗耐药的PCOS患者，62名在CC刺激和二甲双胍联合治疗后怀孕的PCOS患者。甲功正常甲状腺自身抗体阳性妇女行LT4治疗不能改善生殖结局1.WangH,etal.JAMA.2017Dec12;318(22):2190-2198.；2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.POSTAL是我国学者完成的RCT研究，从3万余例不孕妇女中筛选出TPOAb阳性但甲功正常的妇女，随机分为LT4干预组和对照组，各300例研究结果提示，对于甲状腺自身抗体阳性但甲功正常的不孕妇女，在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用LT4以TSH2.5mU/L和4.0mU/L分层，以及以任何TPOAb滴度进行亚组分析，均未发现任何亚组不孕妇女可从LT4干预中获益基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究发现，在进行IVF-ET的妇女中，给予甲功正常的甲状腺自身抗体阳性者LT4治疗，不能改善辅助生殖结局2。发生率（%）甲功正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受LT4治疗后的妊娠结局研究（POSTAL）1值得注意的是，由于该研究排除了反复流产史的患者，故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。小结：不孕与辅助生殖和甲状腺疾病的新指南推荐内容妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636