《抗骨质疏松药》课件上课讲义

《抗骨质疏松药》PPT课件

全身骨量减少为特征的代谢性骨病:超微结构退变骨强度降低骨的脆性增加骨折危险性增加第一节骨质疏松Osteoporosis常见的骨折部位破骨细胞吸收骨产生的酶可以降解、吸收矿化的骨质成骨细胞分泌胶原形成类骨质参与骨重建（remodeling）的细胞成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程

破骨前体细胞，骨表面静止期；②③成熟破骨细胞活化骨吸收；④骨吸收偶联期:破骨细胞介导的成骨细胞成熟过程；⑤骨形成期，类骨质分泌；⑥⑦骨矿化骨质疏松的发病机制及防治原理骨吸收增强骨形成不足骨吸收抑制剂骨形成促进剂

骨矿化促进药第二节骨吸收抑制药antiresorptivedrugs双膦酸盐（Bisphosphonates）降钙素(Calcitonin)

雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂(SERMs)

（SelectiveEstrogenRecepterModulators)

依普黄酮(Iprioavone)

一、

双膦酸盐

Bisphosphonates是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物焦膦酸盐在体内很快被酶水解不能临床使用双膦酸盐可抵抗酶的水解长期吸附于骨表面,抑制破骨细胞介导的骨吸收双膦酸盐的化学结构【药代动力学】口服吸收少,吸收量低于3%；50%被吸收的药物主要被骨骼摄取,其余的药物以原形从肾排泄；与骨的羟磷灰石有着很强的亲和力

----保留在骨表面长达数年,缓慢释放；【作用机制】:双膦酸盐存在于骨吸收部位→破骨细胞吞噬双膦酸盐→双膦酸盐在破骨细胞内转化为活性产物→灭活破骨细胞依替膦酸etidronate在胞内代谢为细胞毒的ATP类似物抑制破骨细胞活性氨基双膦酸盐（阿仑膦酸盐）在胞内不被代谢，直接抑制胆固醇代谢中的甲羟戊酸途径诱导破骨细胞凋亡阿仑膦酸盐（alendronate）抑制骨的吸收抑制成骨细胞产生的细胞因子→抑制骨的形成（缺点）骨质重构是一个双向过程,抑制骨质吸收的药物最终也将减少骨质形成——此类药物还不能完全解决骨质疏松的问题第二代与第三代药物此作用弱依替膦酸（第一代药物）是唯一一种抑制骨矿化的双膦酸盐→长期使用依替膦酸可以引起骨软化限制了依替膦酸的临床应用【临床应用】高转换型骨质疏松:绝经后妇女骨质疏松，畸形性骨炎预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松选用阿仑膦酸盐（Alendronate）:不抑制成骨细胞的骨形成恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症用法:阿仑膦酸盐（70mg/周）有效、耐受性好——阿仑膦酸盐可以每周一次给药，因为它的骨滞留时间很长一种局限性骨病难以控制的破骨细胞的骨吸收,伴有继发性的骨形成增加新生骨很脆弱畸形性骨炎糖皮质激素引起的骨质疏松原因¯Ca2+吸收­尿Ca2+排泄¯成骨细胞的功能与数量血Ca2+¯甲状旁腺激素（PTH）分泌­破骨细胞的骨吸收­【不良反应】低Ca2+血症上消化道症状:吞咽困难、食道炎、胃溃疡第二代与第三代药物不良反应弱；一周一次给药（减轻不良反应）；每天早餐前至少30分钟空腹用200ml温开水送服，服后保持直立至少30分钟（避免食道溃疡）；【禁忌症】食道动力障碍，如食道迟缓不能、食道狭窄者禁用；严重肾损害者、骨软化症患者禁用；不能直立至少30分钟者禁用；.阿仑膦酸盐:Alendronate(Fosamax™)risedronate(Actonel™)ibandronate(Boniva™)zoledronicacid(Reclast™)----FDA推荐用于骨质疏松的预防与治疗双膦酸盐的分类与抗吸收效能第一代：短的烃基或卤化物侧链

第二代：氨基末端基团第三代：环状侧链1xEtidronate

10xClodronate

100xPamidronate

帕米磷酸盐

100-1000xAlendronate

1000-10,000xRisedronateIbandronate>10,000xZoledronate降钙素

Calcitonin(CT)降钙素:32个氨基酸残基组成的单肽链，由甲状腺的滤泡旁细胞（C细胞）分泌；鲑鱼降钙素与人类降钙素相差13个氨基酸残基，鲑鱼降钙素作用强得多——用于临床；鲑鱼降钙素:注射或鼻腔喷雾给药；【药理作用】降低血钙和血磷【作用机制】:在骨:直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收破骨细胞膜有降钙素受体；在肾:降钙素减少Ca2+与磷酸盐的重吸收；在胃肠道:减少Ca2+的吸收；减少磷酸盐的吸收；【临床应用】治疗绝经后妇女的骨质疏松:疗效较差Calcitonin鼻腔喷雾剂（Miacalcin™andFortical™200IUdaily）仅轻度减少椎骨骨折的风险对髋骨或其它的非脊骨骨折无效推荐用于双膦酸盐或激素替代疗法（更有效）的候选方案恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症——有效阻断骨吸收、降低血Ca2+【降钙素的不良反应】很少过敏反应

注射部位潮红与疼痛——注射给药鼻液溢——鼻腔喷雾给药减少破骨细胞的数量与活性→

减少骨的吸收有效预防绝经后妇女骨质疏松;髋骨与椎骨的骨折减少34%；轻度增加胆结石、深静脉血栓形成风险乳腺癌风险增加20%；雌激素----

激素替代疗法

（HRT）雌激素----现在不推荐作为一线治疗药物选择性雌激素受体调质（SERMs）

----雷洛昔芬RaloxifeneRaloxifene:FDA推荐的第一种SERM，用于绝经后妇女的骨质疏松在骨产生与雌激素相似的作用；优点:不刺激子宫内膜与乳腺细胞的增殖；不良反应:增加深静脉血栓形成风险；植物雌激素----

大豆异黄酮（isoflavones）植物雌激素具有很弱的雌激素作用，但是其中的异黄酮类具有中度的骨重建作用；异黄酮类:抑制破骨细胞的活性，而且刺激成骨细胞的活性促进持续性的骨形成；依普黄酮（Ipriflavone）:预防骨质疏松效果最好的异黄酮类；骨吸收抑制剂和骨形成增强剂作为激素替代疗法的一种候选方案；

第三节

骨形成促进药

（Bone-formingdrugs）

骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性,进而促进骨形成的药物主要包括：氟制剂（fluoride）甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）雄激素（androgen）其他：PGE2.生长激素、生长因子等氟制剂（Fluoride）

氟化钠

Sodiumfluoride（NaF）

一氟磷酸二钠

Sodiummonofluorophosphate(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺

Glutaminemonofluorophosphate【药理作用】氟化物在骨形成过程中呈现出双相性的作用低剂量的氟化物促进成骨细胞增殖分化和成熟,具有促进成骨的作用；高剂量的氟化物将抑制骨形成,严重干扰骨质形成和矿化——氟牙斑、氟骨症；【作用机制】低剂量的氟化物:1.与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换

形成氟磷灰石结晶阻碍骨钙的动员和移出

对甲状旁腺激素作用产生抵抗，抑制破骨细胞活性2.抑制成骨细胞的磷酸酪氨酸蛋白磷脂酶（PTPP）的活性提高成骨细胞内磷酸化酪氨酸蛋白底物的水平刺激成骨细胞有丝分裂、增殖，增加骨基质合成

（较强的骨形成促进剂）氟化物在成骨细胞内激活由生长因子受体介导MAPK信号传导途径的分子机制示意图【临床应用】骨质疏松症的治疗，特别是低转换型【不良反应】急性毒性:误服含氟的杀虫剂及灭鼠药初期胃肠道反应大氟与血钙结合，引起低血钙→中枢兴奋、血压降低、呼吸抑制抢救:静注葡萄糖酸钙、Ca(OH)2溶液洗胃慢性毒性骨质硬化:关节疼痛、压力性骨折和髋骨骨折氟牙斑:牙表面白纸色斑块、釉质缺损甲状旁腺激素

（parathyroidhormone,PTH）

84个氨基酸；甲状旁腺分泌；血浆Ca2+水平副反馈调节甲状旁腺激素分泌——维持血Ca2+稳定的主要机制；血浆半衰期少于5minutes【PTH(1-84PTH)的生理作用】骨大剂量PTH增加Ca2+、磷吸收；大量PTH作用于成骨细胞，诱导RANK蛋白合成→RANK蛋白增加破骨细胞的数量与活性→促进骨更新（吸收与形成）→大量PTH净效应:增加骨吸收，升高血Ca2+；小剂量PTH促进骨形成，并不增强初期的骨吸收；小剂量PTH激动成骨细胞PTH受体，通过腺苷酸环化酶，促进骨形成；促进成骨细胞释放骨生长因子，如IGF-1；肾减少Ca2+排泄；增加磷排泄；胃肠道增加Ca2+、磷吸收；促进肾近曲小管合成1,25-(OH)2D3,间接促进肠道Ca2+吸收；对血浆Ca2+、磷水平的净效应升高血浆Ca2+水平；降低血浆磷水平；PTH调控骨矿物质的动态平衡【临床应用】小剂量重组人PTH(1-34),teriparatide,用于治疗骨质疏松PTH(1-34)的生物活性与PTH(1-84)相似；小剂量PTH(1-34)对骨有同化作用（促进骨形成）；可与破骨细胞抑制药合用；【PTH(1-34)的不良反应】头痛、呕吐:低于10%；轻度、早期、短暂的高Ca2+血症可能发生，但严重的高Ca2+血症很少见；第四节

骨矿化促进药

（mineralizationdrugs）

能够促进骨矿物质沉积的药物

钙剂（Calcium）维生素D（VitaminD）及其活性代谢物

钙（Calcium）

钙的功能主要的骨矿物质成分,促进骨矿化；调节肌肉的收缩与舒张（包括心肌）；参与神经传递；促进凝血；低血Ca2+的影响:刺激PTH分泌（通过PTH产生作用）:增加破骨细胞活性，增加骨的吸收，使骨骼中的Ca2+向外转移；减少Ca2+从肾排泄；促进肾生成1,25(OH)2D→促进Ca2+从肠道吸收；长期效应:骨密度降低；增加骨折风险；饮食中Ca2+摄入标准:推荐对高于51岁的男性与女性:

1,200mg/d超过1/2老年妇女与1/4老年男性:

Ca2+摄入不足500mg/d维生素D（VitaminD）维生素D的代谢activemetabolite【vitaminD的生理作用】----维持血Ca2+在正常范围内小肠通过1,25-(OH)2D3增加Ca2+、磷吸收；肾通过25-(OH)D3与1,25-(OH)2D3减少Ca2+、磷排泄；骨1,25-(OH)2D3增加破骨细胞的数量与功能，促进骨吸收；关键作用:将Ca2+、磷水平维持在适当的平衡状态，以促进骨的矿化；低VitaminD的影响长期:减少骨的矿化；引起骨软化:在儿童:佝偻病在成人:骨软化可能与骨质疏松的发展有关；饮食中VitaminD摄入标准:适当的日光暴露；对男性与女性，推荐: 51-70岁:10μg/d(400IU) 70岁:15μg/d(600IU)婴儿:10μg/d(400IU)其它人群:5μg/d(200IU)钙与vitaminD的临床应用老年人需要增加Ca2+与vitaminD摄入，在老年人:低Ca2+血症