中药注射剂的不良反应

2024/11/241中药注射剂的不良反应及临床对策2024/11/242主要内容中药注射剂介绍中药注射剂的不良反应中药注射剂产生不良反应的根源对策2024/11/243一、中药注射剂介绍以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。《中药制药工艺技术解析》中药注射剂是以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的,可供注入体内,包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂,以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。《中药药剂学》2024/11/244（一）、给药途径1.静脉给药：静脉注射优点：吸收快、起效快、血药浓度高有效原形吸收完全，无首过效应与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好缺点：没有生物屏障，所有成分直接进入血液，易引起溶血、过敏等不良反应。2024/11/2452.皮下给药：肌肉注射药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液优点：有效成分原形吸收，药效作用也较快。缺点：生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。2024/11/246（二）、剂型小针剂（注射液）:常用剂型，相对要求低，成本低。输液:增加剂型或需大容积药液，要求严、难度高，价格高。粉针:药液分装冻干（西林瓶直接冻干）冻干粉分装（盘冻、粉碎、分装）喷干粉分装（无菌喷雾干燥、分装）成型技术要求较高，成本高。2024/11/247液体制剂的小针剂、输液:一般需加热消毒，会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的稳定性相对较差。固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时除菌工艺要求较高；对溶解度要求较高；且冻干成型有一定难度。临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高，且稳定性好利于贮藏。2024/11/248（三）、处方形式有效部位注射剂:静脉注射剂(有效成分含量80%以上)肌肉注射剂(有效成分含量70%以上)中药复方注射剂:静脉注射剂(有效成分含量25%以上以上)肌肉注射剂(有效成分含量20%以上以上)单体中药注射液:单体成分含量90%以上以上2024/11/249从产品质量控制上来说,单体、有效部位、中药复方依次越难控制。从有效性上来说,不是前面优于后者。但从安全性上,前者优于后者2024/11/2410(一)、长期忽略的ADR——中药ADR中药比西药安全？UMC（1968~2002.6）共收到怀疑植物药引起的ADR报告共1500份，占全部ADR285万多件的0.53%SDA-ADR中心10年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的5%。20世纪50年代ADR仅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年内即达到3273例。中国药学杂志2000(增刊):6~10二、中药注射剂的不良反应2024/11/2411近10多年来,我国中药注射剂不良反应报告不断增加1960～1993年国内期刊的780篇文献共报告3009例中药不良反应,其中注射剂引起的仅占6.3％(不到200例)。1994～2002年9年间,国内主要医药期刊的193篇文献,就报道了355例中药注射剂不良反应。2024/11/2412不良反应报告数增加的原因:一方面是由于中药注射剂被越来越广泛地使用，自然加大了不良反应的出现频率。另一方面，随着医疗保险制度的改革，不良反应延长了患者的治疗时间，增加了治疗费用，患者也开始越来越重视不良反应了。第三，归功于我国不良反应监测制度的不断完善。2024/11/24131.国外对含麻黄碱或麻黄的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心2001年报告，与其他植物药相比，发生ADR的RR>100 AnnInternMed2003;138:6全球中药ADR的四大事件2024/11/2414FDA从1997年即要求修改剂量与标签,如6h内服用含麻黄碱≥8mg/h,必须在标签上加注警告,并注明连用不得超过7d。加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品2000年5月31日FDA正式通告,要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性2024/11/24152、1989年发生含色氨酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生1500余例，其中至少37例死亡3.2001年发现Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒碱)引致严重肝损害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料2024/11/24164.2002年发现马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场 ClinPharmacolTherap2002;71:411~4132024/11/2417比利时医师Nortier等（2000）发表“中草药广防己并发肾乳头癌”，并称之为“中草药肾病”（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。美国医师Aschwanden（2001）发表题为“草药有益于健康，但安全性如何？”的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。FDA于2000年6月20日从市场撤出含马兜铃酸的13种中药或中成药,均含有关木通。

马兜铃酸问题2024/11/2418台湾常氏等（2001）报告自1994~1998年共20例中草药肾病,认为与马兜铃酸、植物毒素相关我国陈文等（2001）报告自1998~2000年共58例马兜铃酸肾病李晓玫等报告51例马兜铃酸肾病（迄今共有157例）我国最早报告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,实际是关木通。“是药三分毒”2024/11/2419(二)补药维生素人参(三)中药注射剂的不良反应国家药品不良反应监测中心前十期《药品不良反应信息通报》有14种中成药不良反应,中药注射剂占到9种。2024/11/24201.葛根素风波：2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。2024/11/24212、鱼腥草事件:2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难就已通报过。3.双黄连注射液、清开灵注射液2024/11/2422三、中药注射剂产生不良反应的根源

面临安全性危机的不止葛根素、鱼腥草等几个产品，国家药品不良反应监测中心前十期《药品不良反应信息通报》有14种中成药不良反应，中药注射剂占到9种。根源何在？！2024/11/2423中药注射剂研发时处方药物选择的误区中药注射剂上市前临床试验的局限中药注射剂质量标准的偏低中药注射剂生产工艺相对落后中药注射剂的临床使用2024/11/2424中药注射剂研发时处方药物选择的误区突出的两种现象复方制剂多:我国列入国家标准的中药注射剂有109种，复方制剂的有50种，其中原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的6种。而清热解毒注射剂更是多达12味。以非药典品种作为原料使用多:59种单味中药注射剂所涉及的51种原料中，非药典法定品种就占了37%左右（19种），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的复方注射剂6味原料药中，就有4味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大，而大量非药典品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等少有参考资料和标准可依，增加了中药注射剂不良反应的发生机会。2024/11/2425辨证论治的淡化中药注射剂产业化所导致：1、处方固定化，难以随证加减。2.为使质量可控性提高，研发时简化原方。中医学辨证论治的特点是中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随证加减，但是这种特点很难在中药注射剂上得到体现。2024/11/2426临床试验病例量较小:我国药品上市前临床过敏试验仅500例，而国外发达国家做到4000-5000例试验过程短、观察期短受试者的选择面窄年龄、体质等用药条件控制相对严格用法用量、服药时间、疗程中药注射剂上市前临床试验的局限2024/11/2427欲发现1,2,3例ADR需观察病例数

(95%把握度)ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0002024/11/2428中药注射剂上市后,面对的是用药病例数增加,患者和疾病呈多样化,一些隐藏的不良反应将会因不可控因素（年龄、性别、体质、用法用量、相互作用）的影响而逐渐显现。2024/11/2429成分多而复杂,无法一一质控现行的鱼腥草注射剂质量标准是98年修订后的,只能对1种成分进行控制,而该注射液含多种成分。药典收载品种仅4种,其中双黄连、清开灵的ADR也一度引起人们关注。相当一部分中药注射剂对反映其内在质量的重要指标——主要有效成分的含量也未规定。指纹图谱标准进展缓慢。安全性药理试验不全面现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性,均不能反映致敏原。中药注射剂质量标准的偏低2024/11/2430中药注射剂的制备工艺:提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。109个品种中，除去12个保密品种，其余97个品种中很少有新方法、新技术、新工艺的应用。工艺落后的直接后果:成分复杂、杂质蛋白等残留多、微粒过大——ADR增多中药注射剂生产工艺的落后2024/11/2431（一）中药注射剂的使用现状用量:量大的中药产品主要以“中药西制”为主分类:主要集中在抗肿瘤和抗心血管疾病两大类药物:最具有代表性有银杏、三七、香菇多糖等银杏叶、葛根素、三七中医理论:2005年医院购入金额最大的是祛瘀剂，其次是扶正剂，再次是清热剂、祛湿剂、理气剂等。祛瘀剂:销售量比较大的品种主要是丹参类、银杏类、血塞通注射液和舒血宁注射液。扶正剂:销售量比较大是参麦注射液、生脉注射液和康莱特注射液。2006年全国典型城市样本医院用药中我们不难发现其中的佼佼者:舒血宁注射液、醒脑静注射液、血塞通注射液、复方丹参滴丸、血栓通注射液、通心络胶囊、刺五加注射液、参附注射液、鱼腥草注射液、百令胶囊、参芪扶正注射液、心血康、速效救心丸等都值得业界关注。中药注射剂的临床应用2024/11/2432（二）临床应用现状合并用药中药注射剂多用于危急重症,经常和其他药物合并使用,而多药合用往往导致不良反应发生率上升。据统计,100例中药注射剂不良反应中,合用药占55％。使用双黄连注射剂的9027个病例