2016年人工肝指南解读 - 副本

非生物型人工肝治疗肝衰竭指南

（2016年版）解读指南修订背景目前非生物型人工肝在临床广泛使用并被证明是行之有效的体外肝脏支持方法为规范非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭的操作规范和管理制度，中华医学会感染病分会人工肝学组2002年制定了中国第一部关于非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭的指南2009年，为规范其治疗并与国际接轨，中华医学会感染病分会人工肝学组对指南进行了修订，著成《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭（2009年）》近年来，非生物型人工肝又取得明显进展，为进一步规范其治疗并与国际接轨，2016年中华医学会感染病分会人工肝学组再次对指南进行了修订，著成《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭（2016年）》机械创伤肝脏损伤细菌寄生虫严重细菌感染血吸虫病毒感染肝炎病毒非肝炎病毒缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放疗化疗陈贻胜.中华消化杂志,2000；20（5）：335－336排斥反应药物毒物临床治疗药物生物毒化学毒物酒精自身免疫胆道梗阻肝脏容易受到多因素的损伤肝损伤的严重阶段——肝衰竭

由多种因素引起的肝脏的合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能低下、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群，病死率极高。肝功能衰竭蛋白质合成功能障碍氨、物质解毒障碍胆红素代谢障碍凝血物质合成障碍肝腹水症状肝衰竭分类、诊断及临床表现急性肝衰竭急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并有以下表现者：①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状②短期内黄疸进行性加深③出血倾向明显，PTA≤40％（或INR≥1.5），且排除其他原因④肝脏进行性缩小亚急性肝衰竭起病较急，15日～24周出现肝衰竭的临床表现①极度乏力，有明显的消化道症状②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L③凝血酶原时间明显延长，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；③出血倾向，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病慢性肝衰竭在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿①血清TBil明显升高；②白蛋白明显降低；③出血倾向明显，PTA≤40％（或INR≥1.5），并排除其他原因者；④有腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病分类诊断临床表现肝衰竭治疗方法降低重型肝炎病死率标准内科治疗方案的优化研究病因学治疗人工肝个体化治疗新方案混合型人工肝和干细肝移植等的治疗方法

目前肝衰竭的治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后，应进行病情评估，进行重症监护病房和重症监护治疗。有条件者早期进行人工肝治疗。视病情进行肝移植前准备。区别我国肝衰竭诊疗指南指出：功能加强内科治疗功能替代人工肝治疗肝移植外科治疗肝衰竭疗效判断主要疗效指标

生存率：4周生存率，12周生存率，24周生存率，48周生存率；次要疗效指标：（1）患者乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向、肝性脑病、感染、腹水等临床症状和体征的改善（2）血液生化学检查示血胆红素下降，PTA（INR）恢复正常，白蛋白改善治愈率或好转率临床治愈标准：①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失；②黄疸消退，肝脏恢复正常大小；③肝功能指标基本恢复正常；④PTA（INR）恢复正常。急性、亚急性肝衰竭常以临床治愈率作为判断标准临床好转标准：①乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；②黄疽、腹水等体征明显好转；③肝功能指标明显好转(TBil降至正常的5倍以下，PTA>40％或INR＜1.6)。慢加急性、慢性肝衰竭以临床好转率作为判断标准人工肝支持系统（ALSS）机制血浆置换血浆吸附血液滤过血浆灌流生物装置借助体外循环装置清除各种有害物质、补充蛋白质和凝血因子、维持内环境稳定肝细胞再生、肝功能恢复暂时替代肝脏功能

人工肝支持系统（ALSS）：简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、物理和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。ALSS的分型分型主要技术与装置功能和临床应用I型（非生物型，NBAL）血浆置换（PE）、血浆灌流（PP）、胆红素吸附（BA）、血液滤过（HF）、血液透析（HD）等；主要有Li-NBAL、MARS、普罗米修斯系统等以清除毒性物质为主，其中PE还可补充生物活性物质；临床应用广泛II型（生物型，BAL）以体外培养的外源性肝细胞为基础构建体外生物反应装置；主要有Li-BAL系统、ELAD系统、BLSS、RFB系统等具有肝脏特异性解毒、生物合成及转化功能；临床试验阶段III型（混合型，HAL）I型与II型结合应用；主要有Li-HAL系统、HepatAssist系统、MELS、AMC系统等兼具有I型和II型功能；临床试验阶段非生物型人工肝支持系统

非生物型人工肝（NBAL）：指在肝衰竭治疗中能清除有害物质，补充有益物质，暂时替代肝脏主要功能的各类血液净化装置，包括血浆置换（plasmaexchange，PE）、血浆灌流（plasmaperfusion，PP）、胆红素吸附（bilirubinadsorption，BA）、血液滤过（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）。透析液血浆补充液开展人工肝治疗肝衰竭必须具备的条件2002年版2009年版2016年版1.必须是地市级以上医院才可以提出申请2.医务人员均须经过专业化培训1.必须是二级甲等以上医院才可以提出申请；按规定由相关医疗行政有关单位批准2.医务人员须经国家指定具备培训资格的人工肝中心培训合格后方能上岗3.人员配备：至少1名副主任医师及1名专职护师，总体人员配备相当于监护室4.设置配备：血液净化治疗仪、血浆分离器、胆红素吸附器、血液灌流器、血液透析器及血路管道、可移动治疗床、心电监护仪1.必须是二级甲等以上医院才可以提出申请；按规定由当地卫计委批准2.医务人员须经国家制定具备培训资格的人工肝中心培训合格后方能上岗3.人员配备：至少1名副主任医师以上及1名专职护师，总体人员配备参照监护室4.设置配备：基本设备、血液净化治疗仪、心电监护仪、抢救设备人工肝治疗的适应证2002年版2009年版2016年版1.重型病毒性肝炎：包括急性重型、亚急性重型、慢性重型，原则上以早、中期为好，PTA介于20-40%，PLT>50x109/L为宜，在能开展肝移植的单位，晚期、PTA<20%也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；2.其他原因引起的肝功能衰竭（药物、毒物、手术、创伤、过敏等）；3.晚期肝移植患者围手术期治疗；4.各种原因引起的高胆红素血症；（肝内胆汁淤积、术后高胆红素血症等）内科治疗无效者；5.各种重型肝炎伴水、电解质、酸碱平衡紊乱、脑水肿、肝性脑病、内毒素血症、肝肾综合征等内科治疗效果差或无效。1.以各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于20-40%，PLT>50x109/L为宜；晚期患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；2.晚期肝衰竭肝移植术前等待供着、肝移植术后排异反应及肝移植无功能期患者。1.以各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于20-40%，PLT>50x109/L为宜；晚期肝衰竭患者病情重、并发症多，应权衡利弊，慎重治疗；2.终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及肝移植无功能期患者；3.严重胆汁淤积性肝病经内科治疗效果欠佳者、各种原因引起的严重高胆红素血症。人工肝治疗禁忌证2002年版（禁忌证）2009年版（相对禁忌证）2016年版（相对禁忌证）1.有较严重出血或处于DIC状态；2.有严重低血压或处于休克等全身循环功能衰竭者；3.有严重全身感染者；4.疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等濒危症状者；5.对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用；6.其他临床医师认为不能耐受治疗的患者。1.伴有活动性出血或DIC患者；2.对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等严重过敏者；3.循环功能衰竭者；4.心脑梗死非稳定期者；5.妊娠晚期1.活动性出血或DIC患者；2.对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等严重过敏者；3.血流动力学不稳定者；3.心脑血管意外所致梗死非稳定期者；4.血管外溶血者；5.严重脓毒症者人工肝治疗疗效判断（近期疗效）2002年版2009年版2016年版1.临床好转标准：①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状明显好转；②黄疸、腹水等体征明显好转；③肝功能：白蛋白>30g/L，1.0<白球蛋白比值<1.4，总胆红素降至正常值的2~5倍以下，ALT在正常的2倍以内；④PTA在正常的60~70%。2.临床治愈标准：①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失；②黄疸消退，肝脏恢复正常大小；③肝功能检查基本恢复正常。1.临床好转标准：①乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；②黄疸、腹水等体征明显好转；③肝功能指标明显好转（总胆红素降至正常的5倍以下，PTA>40%）。2.临床治愈标准：①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失；②黄疸消退，肝脏恢复正常大小；③肝功能检查基本恢复正常；④PT恢复正常。1.治疗后有效率：①肝性脑病级别降低；②消化道症状改善；③血清胆红素降低；④PTA或INR改善；⑤终末期肝病模型（MWLD）评分下降；⑥其他实验室指标，如血氨、内毒素下降等。2.治疗后4周好转率：①肝性脑病减轻；②消化道症状显著改善；③PTA稳定在30%以上；④血清胆红素降低。NBAL治疗疗效判断（远期疗效）2002年版2009年版2016年版1.存活率：分治疗后半年存活率和一年后存活率。1.存活率：分治疗后12周存活率、24周存活率和48周存活率。1.生存率：包括治疗后12周、24周及48周生存率。人工肝治疗方法2002年版2009年版2016年版1.血液透析2.血液滤过3.血浆置换4.血液灌流5.血浆灌流6.特异性胆红素吸附7.分子吸附循环系统（MARS）8.连续性血液净化治疗1.血液透析（HD）2.血液滤过（HF）3.血浆置换（PE）4.血液灌流(HP)5.血浆灌流(PP)6.特异性胆红素吸附(PBA)7.白蛋白透析（AD）8.连续性血液净化治疗(CHDF)9.血浆透析滤过（PDF）1.李氏非生物型人工肝血浆置换/选择性血浆置换（PE/FPE）血浆（血液灌流（PP/HP）/特异性胆红素吸附血液滤过（HF）血液透析（HD）血浆透析滤过（PDF）血浆置换联合血液滤过配对血浆置换吸附滤过2.其他非生物型人工肝分子吸附再循环系统（MARS）连续白蛋白净化治疗（CAPS）成分血浆分离吸附系统（FPSA）单次白蛋白通过透析（SPAD）Biologic-DT与生物透析吸附血浆滤过治疗系统（Biologic-DTPF）NBAL治疗频次与参数控制2002年版2009年版2016年版1.第一、二周2-3次，以后每周1次，平均3-5次左右。2.参数控制：血浆置换量每次3000-4500ml，分离血浆速度25-30ml/min，补入血浆及代用品量3000-4500ml，血流速度60-130ml/min，治疗中监测跨膜压。1.第一、二周2-5次，以后每周1-2次，每例患者平均3-5次左右。2.参数控制：①血泵速度控制在100-150ml/min；②血浆置换时血浆分离泵速控制在20-28ml/min；③血液滤过时分离泵速控制在40-50ml/min；④PDF置换透析液的泵速在40-50ml/min，血浆分离泵速为8-10ml/min；⑤跨膜压控制在50mmHg以内。1.第一、二周2-5次，以后每周1-2次，每例患者平均3-5次左右。2.血浆置换参数控制：血流速度控制在80-120ml/min，血浆分离速度根据红细胞压积控制在血流速度的20-25%，跨膜压≦50mmHg，吸附器入口压（二次膜压）≦150mmHg.NBAL治疗置管方法与抗凝方法置管方法（1）锁骨下静脉置管：导管相关感染（CRBI）发生率低，但易受锁骨压迫而致官腔狭窄，血栓形成风险较其他部位高，压迫止血疗法效果差，出血并发症较多（2）颈内静脉置管：无锁骨下静脉置管的缺点，且对患肢活动限制少，但其CRBI发生率相对较高（3）股静脉置管：压迫止血效果好，血肿发生率低，导管相关感染（CRBI）发生率并不比颈内静脉置管高，且穿刺方便、技术要求低抗凝方法（个体化原则）常规应用方案限量应用方案：一般常用局部肝素应用（体外肝素化）方案：出血危险性很高者常用肝素化剂量根据患者临床症状、体征及凝血功能相关检测指标调整。新近研究，低分子肝素与普通肝素抗凝效果相当，不良反应明显减少。NBAL治疗护理NABL治疗前的护理（1）心理护理（2）查对与评估（3）治疗前的准备NABL治疗操作过程中的护理（1）医护人员自身准备与要求（2）体外循环管路的准备（3）NBAL操作流程NABL治疗后患者的检测与护理（1）迟发型并发症的观察与护理（2）饮食指导（3）活动指导（4）留置血管通路的维护及并发症的防治（5）拔管后护理上机前再次查对评估心电监护，检测血糖，≧1条静脉通路NBAL管路常规消毒、冲洗设置参数，建立体外循环密切监测患者生命体征及治疗并发症严格三查七对（特别是血制品）处理治疗废物，治疗仪及治疗室清洗、消毒治疗文书及护理记录书写NBAL治疗并发症及防治2002年版2009年版2016年版1.出血2.凝血3.低血压4.继发感染5.失衡综合征6.溶血7.空气栓塞8.过敏反应1.出血2.凝血3.低血压4.继发感染5.过敏反应6.失衡综合征1.出血置管处出血：压迫止血，严重者扩容止血，必要时拔除置管；消化道出血：抑酸、扩容、止血，停止治疗采取内科综合措施；其他部位出血：颅内出血最严重；请相关科室协助处理。2.凝血血浆分离器、灌流器凝血：等渗NaCl溶液冲洗，加大肝素用量，必要时更换设备；静脉留置管凝血：调整肝素用量，必要时重置静脉导管；留置管深静脉血栓形成：少量附壁血栓时休息、抬高患肢；严重者拔除静脉导管，有肺栓塞者请血管外科协助处理；3.低血压：治疗前应纠正，如有意外酌情扩容、升压等对症处理；4.继发感染：送检培养及药敏，并先行经验性抗菌治疗；5.过敏反应血浆过敏其他过敏反应6.失衡综合征：明确诊断，必要时停止治疗，并采取相应治疗措施；7.高枸橼酸盐血症：可尽早补充钙剂，另可将HD、HF、PE联合使用。抗过敏药物对症，严重者停止使用，意外并发症者予以相应处理；NBAL治疗管理制度2002年版2009年版2016年版1.安全管理制度2.机器的使用与保养3.人工肝治疗消耗品的管理制度4.消毒隔离制度5.人工肝治疗人员的培训制度6.人工肝治疗的管理制度1.安全管理制度2.机器的使用与保养3.人工肝治疗消耗品的管理制度4.消毒隔离制度5.人工肝治疗人员的培训制度6.人工肝治疗的管理制度1.机器的使用与保养2.人工肝治疗消耗品的管理制度3.消毒隔离制度4.人工肝治疗人员的培训制度5.人工肝治疗的管理制度条件完备、审查合格专人负责、专业培训严格消毒、妥善治疗人工肝治疗的操作方法、原理李氏非生物型人工肝其他非生物型人工肝人工肝治疗的操作方法、原理李氏非生物型人工肝血浆置换/选择性血浆置换血浆（血液）灌流/特异性胆红素吸附血液滤过血液透析血液透析滤过血浆置换联合血液滤过配对血浆置换吸附滤过血液灌流血浆灌流血浆（血液）灌流/特异性胆红素吸附Li-NBAL治疗模式血浆灌流/特异性胆红素吸附利用活性炭、树脂等的支付性能，对水电解质酸碱平衡无调节作用特异性胆红素吸附所用灌流器（吸附柱）对胆红素有特异性吸附作用、对胆汁酸有少量吸附作用Li