中试放大与生产工艺

第五章中试放大与生产工艺规程制药工艺研究：实验室研究、中试放大以及工业化生产三个阶段(中试放大不能忽略)中试放大：将小试实验的规模放大50-100倍第一节实验室研究与工业化生产的区别1.实验室研究阶段本阶段的任务是通过实验找出科学合理的合成路线和最佳的反应条件，为放大研究提供技术资料。2.中试放大阶段▲为什么要进行中试放大G.E.Davis(第一部《化学工程手册》的作者)指出：“在实验室中几克物料的小实验，对于指导大型工厂的建设工作并没有什么作用。但用数公斤物料进行的试验，则无疑可提供大型工厂需要的全部数据。”可见，工业化设计工作要在一定规模的完整试验基础上才能进行。采用金属或玻璃制造的小型工业器械．应用工业级原料，按照实验室最佳工艺条件进行操作。通过一系列的实验研究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。什么是中试放大？确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为：

原料来源不同；搅拌方式不同；热量的传递方式不同(加热、散热等)；反应器的材质不同；物料的输送方式不同。▲中试放大的目的中试时采用金属或玻璃制造的小型工业器械，应用工业级原料，按照实验室最佳工艺条件，通过一系列的实验研究之后，验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，设法解决“小样放大”时遇到的各种工艺问题，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。3.工业化生产阶段设计、建厂、设备安装完成以后，进入试车阶段，如果一切顺利的话，即可进行正式生产。正式生产后，工艺研究还需要继续进行，这是因为：▲生产工艺上会继续发生许多以前没有发现的问题；▲中间体和产品质量要求不断提高；▲随着原材料和新工艺的发展、新技术的发展，常常迫使车间采用新原料、新工艺设备，于是要求重新研究工艺过程和反应条件；▲副产品和三废的回收、综合利用及处理问题在中试阶段不可能全部解决。第二节放大试验的基本概念和方法中试放大的方法有逐级经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。1.相关概念⑴放大系数：在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。⑶放大效应①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放大效应。②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得到改善—正放大效应。2、逐级经验放大⑴定义—放大过程中缺乏依据时，只能依靠小规模试验成的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大试验规模，修正前一次试验参数，摸索化学反应过程和化学反应器的特征，这种放大方法，称为逐级经验放大。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用逐级经验放大法，也是化工研究中的主要方法。⑵优缺点

优点：每次放大均建立在实验基础上，可靠程度高。

缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法；因放大系数不能太高。开发周期长；对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。3.相似放大法⑴相似放大法—主要应用相似理论，即放大后体系与原体第之间的存在一定的相似性进行放大。⑵相似理论

几何相似：几何相似要求两个大小不同体系的对应尺寸具有比例性。

运动相似：运动相似要求具有时间的比例性，即在几何相似的两体系中，各对应点的运动速率相同。

动力相似：动力相似要求具有力的比例性，即在几何相似的两体系中，各对应点承受的作用力相同。

热相似：热相似要求在几何相似的两体系间，各对应点的温度相同。

化学相似：化学相似要求在几何相似的两体系间，各对应点的各种化学物质的浓度相同。应当指出，两体系无法做到都对应相似，实际上连取最基本的几何相似都难以完全实现，例对于园柱形设备相似问题，将其高和直径都放大10倍，但其表面积和体积并不是10倍之关系。一般来说，相似模拟放大仅适于简单的物理过程，不适用于化学反应。⑶数量放大法(相似放大特例)数量放大法是仅增添过程没备单元的放大方法，新增体系与原体第完全相同，各项操作参数不变，形成双系列或多系列，扩大生产能力。例单管式反应器→多管式反应器4.化学反应工程理论指导放大化学反应工程理论指出，“放大效应”的主要原因是设备放大后物料的流动状态改变，而影响传热和传质状态。⑴返混▲连续反应器中由于固有的流速分布不均匀，如层流、沟流、死角等，以及因搅拌、对流、扩散等原因，造成若干物料团反向流动，物料团在反应器中停留时间不同，形成不同时刻进入反应器物料的混合，这一现象称为返混。▲返混的种类理想管式反应器：无返混现象；高效连续搅拌釜：进入物料立即与反应釜内物料完全混合，浓度处处相等(全返混)；多釜串联搅拌釜：▲因返混现象，若干反应料可能尚未来得及变化，就已离开了反应器，导致转化率降低；若干物料不能及时从反应器中移出，一方面可能进入串联副反应，降低了选择性，另一方面不对主反应起到了稀释作用，减缓反应，导致反应收率下降。

返混是反应器要解决的关键问题。⑵化学反应工程理论指导放大根据化学反应工程理论考察物料停留时间，尽量保证反应器放大后的停留时间分布状况不恶化或放大前后平均停留时间相同，这样，利用化学反应工程理论，可以从本质上解决反应器的放大问题。5.模型放大▲模型若对象M与对象D之间存在类似性，且M可以反映D的一定本质，对象M就是D的一个模型，对象D则称为原型。▲实物模型和数学模型实物模型(逐级经验放大)冷模试验：以水、空气、木屑和砂等惰性物料代替实际化学品在各种实物模型或工业装置上进行的实验称为冷模试验。数学模型：数学模拟放大数学模拟放大虽有先进性，但建模十分困难，至今成功的例子并不多。▲数学模拟放大第三节制药工艺放大的基本方法1、概述小型试验进行到什么阶段才能中试？1)实验室小试收率稳定，质量可靠；2)操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；3)某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备；4)进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理方法；5)已提出所需原料的规格和单耗数量。6)已提出安全生产‘要求。

一般情况下，不一定要做全流程的中试放大，而只做流程中某一个或几个关键环节的中型试验。2、放大阶段的研究内容1)生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试时暴露出难以克服的重大问题，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。2)设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。例如，含水1％以下的二甲基亚矾(DMSO)对钢板的腐蚀作用极微，当含水达5％时，则对钢板有强的腐蚀作用。后经中试，发现含水5％的DMSO对铝的作用极微弱，故可用铝板制作容器。3)搅拌器型式与搅拌速度考查小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适宜的搅拌器型式和搅拌转速。中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％以上。儿茶酚胡椒环4)反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度等进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。甲醇钠浓度为20％左右，反应温度为140℃，反应罐内压力为l0xl05Pa的压力，这对没备要求过高。中试时在反应罐上装了分溜塔，随着甲醇馏分馏出，反应可在常压下加热至140℃顺利反应，从而把原来要求在加压条件下进行的反应改为常压反应。甲氧基乙醛缩二甲酯氯乙醛缩二甲酯5)工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。小试操作法放大：将反应物置于反应罐，升温至回流，交替加入18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯、反应完毕降温，冷冻，减压蒸出邻甲基香兰醛。操作繁杂，蒸馏时还需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起爆炸，小试收率83％，中试收率仅有78%左右。PTC工艺：产物转移到苯层，而甲基硫酸钠则留在水层，反应完毕后分出苯层，蒸去苯后得产品邻甲基香兰醛，收率稳定在90%以上。例：邻甲基香兰醛的制备6)原辅材料和中间体的质量控制▲原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定：为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。▲原辅材料、中间体质量标准的制定：小试中某些质量标准未制定或虽制定但欠完善时，应根据中试放大阶段的实践进行修订或订。第四节物料衡算

物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的基础。

意义：通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。

物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。1、物料衡算的理论基础物料衡算的理论基础为质量守恒定律：

进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量。

在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间⑴物料衡算的基准通常采用的基准有：▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。⑵每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。3、收集有关计算数据和物料衡算步骤⑴收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。⑵转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。⑶收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。%100AA×=组分的量投入反应组分的量反应消耗AX⑷选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。100%×=按某一主要原料计算的理论产量产物实际得量Y100%×=原料投入量产物收得量折算成原料量Y100%×=反应掉原料量主产物生成量折算成原料量j例甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求；转化率、收率和选择性。OHOHOHCOOHCOOHOMeOMeMeO3(CH3)2SO4NaOH23CH3OSO2OH++18821224、车间总收率车间总收率为各个工序收率的乘积。5、物料计算的步骤▲收集合计算所必需的基本数据；▲列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图；▲选择物料计算的基准；▲进行物料衡算；▲列出物料平衡表；①输入与输出的物料平衡表②三废排量表③计算原辅材料消耗定额（kg）第五节生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品质量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密，应尽量申报专利，保护发明者和企业的合法利益。1、生产工艺规程的主要作用⑴生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件：生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务；⑵生产工艺规程也是生产准备工作的依据工厂应根据生产工艺规程供应原辅材料，及反应器和设备的调试、专用工艺设备的设计和制作等均应符合生产工艺规程的要求。⑶生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件在新建和扩建生产车间和工厂时，必须以生产工艺规程为根据。2、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：⑴产品介绍叙述产品规格、药理作用等，包括：①名称(商品名、化学名、英文名)；②化学结构式，分子式、分子量；③性状(物化性质)；④质量标准及检验方法(鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等)；⑤药理作用、毒副作用(不良反应)、用途(适应症、用法)；⑥包装与贮存。⑵化学反应过程按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应(如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等)及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。⑶生产工艺流程以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。⑷设备一览表岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性