肿瘤免疫治疗机理

演讲人：日期：肿瘤免疫治疗机理目录CONTENTS肿瘤与免疫系统关系肿瘤抗原与呈递过程T细胞激活与增殖调控机制T细胞向肿瘤组织迁移和浸润过程肿瘤细胞识别与杀伤机制免疫治疗效果评估及挑战01肿瘤与免疫系统关系免疫系统通过识别和清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，防止肿瘤的发生和发展。免疫系统还能够维持机体内环境的稳态，防止肿瘤细胞的过度增殖和扩散。免疫系统对肿瘤监控维持免疫稳态识别并清除肿瘤细胞03营造免疫抑制微环境肿瘤细胞能够在其周围营造一个免疫抑制的微环境，使免疫细胞无法正常发挥其功能。01隐藏自身抗原肿瘤细胞通过改变自身表面抗原的表达，使免疫系统难以识别。02抑制免疫细胞功能肿瘤细胞还能够分泌一些抑制性因子，抑制免疫细胞的功能，从而逃避免疫系统的攻击。肿瘤细胞免疫逃逸策略VS为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念，即免疫系统与肿瘤细胞之间相互作用、相互影响的循环过程。肿瘤-免疫循环环节肿瘤-免疫循环包括肿瘤抗原释放、肿瘤抗原呈递、启动和激活效应性T细胞、T细胞向肿瘤组织迁移、肿瘤组织T细胞浸润、T细胞识别肿瘤细胞以及清除肿瘤细胞等七个环节。这些环节相互衔接、相互影响，共同构成了肿瘤-免疫循环的完整过程。其中任何一个环节的异常都可能导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。肿瘤-免疫循环概念肿瘤-免疫循环概念及环节02肿瘤抗原与呈递过程

肿瘤抗原类型及特点肿瘤特异性抗原仅存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原，如病毒致癌抗原、突变抗原等。肿瘤相关抗原既存在于肿瘤细胞也存在于某些正常细胞，但在肿瘤细胞中含量明显增高的抗原，如胚胎抗原、分化抗原等。过度表达的抗原正常细胞表达的抗原，但其量在细胞癌变时明显增高，如糖类抗原等。抗原呈递细胞种类和功能单核-吞噬细胞朗格汉斯细胞树突状细胞B细胞通过吞噬作用摄取抗原，并在细胞内加工处理后将抗原呈递给T细胞。具有强大的抗原摄取、加工处理和呈递能力，是启动和调控免疫应答的重要细胞。通过抗体发挥特异性体液免疫功能，同时也能作为抗原呈递细胞将抗原呈递给T细胞。位于表皮和黏膜的上皮组织中，能够摄取和加工处理皮肤中的抗原，并将抗原呈递给T细胞。在抗原呈递过程中，APC通过MHC分子将抗原呈递给T细胞。主要组织相容性复合体（MHC）T细胞通过TCR识别APC呈递的抗原肽-MHC分子复合物，从而启动免疫应答。T细胞受体（TCR）包括CD80、CD86等，提供T细胞活化所需的第二信号，增强免疫应答。共刺激分子如白细胞介素、干扰素等，在抗原呈递和免疫应答过程中发挥重要的调节作用。细胞因子呈递过程中关键分子和信号通路03T细胞激活与增殖调控机制123TCR特异性识别并结合抗原提呈细胞（APC）表面的MHC-抗原肽复合物，启动信号转导。T细胞受体（TCR）识别包括CD3、ζ链等跨膜分子，以及LCK、ZAP70等胞内激酶，参与信号传递和放大。信号转导分子涉及钙离子动员、RAS-MAPK、NF-κB等多条信号通路，最终诱导T细胞激活和增殖相关基因的表达。下游信号通路T细胞受体介导信号转导途径共刺激信号作用提供第二信号，与TCR介导的第一信号协同作用，增强T细胞激活程度。共刺激分子表达调控在T细胞激活过程中，共刺激分子的表达受到严格调控，以确保适当的免疫应答。共刺激分子种类包括CD28、ICOS等共刺激受体，以及CD80、CD86等共刺激配体。共刺激分子在T细胞激活中作用增殖调控网络细胞因子、转录因子等通过复杂的相互作用形成调控网络，精确控制T细胞的增殖和分化。增殖与凋亡平衡在T细胞激活和增殖过程中，同时存在凋亡机制以维持免疫稳态，防止过度免疫应答。增殖调控因子包括IL-2、IL-7、IL-15等细胞因子，以及T细胞内在的转录因子如NFAT、NF-κB等。增殖调控因子及网络机制04T细胞向肿瘤组织迁移和浸润过程是一类能吸引和激活白细胞的小分子蛋白质，在肿瘤组织中，趋化因子可以由肿瘤细胞或肿瘤相关基质细胞分泌。趋化因子表达于T细胞表面，能与相应的趋化因子结合，介导T细胞向肿瘤组织的定向迁移。趋化因子受体趋化因子与其受体结合后，通过激活一系列信号转导通路，引导T细胞向肿瘤组织迁移。迁移机制趋化因子及其受体介导迁移机制粘附分子包括整合素、选择素、免疫球蛋白超家族成员等。粘附分子的种类粘附分子的作用介导T细胞与血管内皮细胞的粘附，促进T细胞穿越血管壁进入肿瘤组织；同时，还参与T细胞在肿瘤组织内的迁移和浸润过程。是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的分子，在T细胞向肿瘤组织迁移过程中发挥重要作用。粘附分子在迁移中作用肿瘤微环境对T细胞浸润影响是指肿瘤细胞所处的局部环境，包括肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞以及细胞外基质等成分。肿瘤微环境肿瘤微环境中的多种因素，如缺氧、酸性环境、免疫抑制性细胞因子等，可以影响T细胞的活性和功能，从而影响T细胞向肿瘤组织的浸润过程。同时，肿瘤微环境中的基质细胞和免疫细胞也可以通过与T细胞的相互作用，影响T细胞的迁移和浸润。肿瘤微环境对T细胞浸润的影响05肿瘤细胞识别与杀伤机制TCR与抗原呈递细胞（APC）表面的MHC分子-抗原肽复合物相互作用，启动T细胞的活化信号。活化的T细胞进一步增殖、分化为效应T细胞，并迁移到肿瘤部位，对肿瘤细胞进行特异性杀伤。T细胞通过其表面的T细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面的抗原，这些抗原可以是肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。T细胞识别肿瘤细胞表面标志物杀伤性T细胞（CTL）通过其表面的FasL与肿瘤细胞表面的Fas结合，诱导肿瘤细胞凋亡。CTL还能分泌穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，直接破坏肿瘤细胞的细胞膜和DNA，导致肿瘤细胞死亡。CTL还可以通过分泌细胞因子如IFN-γ、TNF-α等，增强其他免疫细胞的杀伤作用，形成正反馈机制。杀伤性T细胞对肿瘤细胞清除作用免疫检查点是一类负调控免疫反应的分子，它们能够调节T细胞的活化和增殖，防止自身免疫反应的发生。在肿瘤免疫治疗中，一些免疫检查点被肿瘤细胞利用来逃避免疫系统的杀伤，如PD-1/PD-L1、CTLA-4等。通过抑制这些免疫检查点的功能，可以重新激活T细胞的杀伤作用，增强免疫系统对肿瘤细胞的清除能力。例如，使用PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的相互作用，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。免疫检查点在杀伤过程中调控作用06免疫治疗效果评估及挑战免疫治疗效果评价指标肿瘤缩小程度免疫相关不良反应生存期延长肿瘤标志物变化通过影像学检查评估肿瘤的大小变化，判断免疫治疗的效果。监测免疫治疗过程中可能出现的免疫相关不良反应，如皮疹、甲状腺炎等，以评估免疫治疗的安全性和耐受性。观察患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等指标，评估免疫治疗对患者生存期的延长效果。检测血液中特定的肿瘤标志物水平，如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等，以评估免疫治疗的效果。肿瘤异质性01肿瘤具有高度异质性，不同患者之间甚至同一患者不同部位的肿瘤细胞都可能存在差异，导致免疫治疗的效果不一。解决策略包括开发针对特定肿瘤亚型的免疫疗法和个性化治疗方案。免疫耐受和免疫逃逸02肿瘤细胞能够通过多种机制逃避免疫系统的攻击，导致免疫治疗失败。解决策略包括联合应用多种免疫疗法、开发新的免疫检查点抑制剂以及探索肿瘤疫苗等。安全性问题03免疫治疗可能引发一系列免疫相关不良反应，严重时可能危及生命。解决策略包括加强不良反应的监测和管理、优化治疗方案以及开发更加安全有效的免疫疗法。当前面临挑战及解决策略未来发展方向和前景展望个性化免疫治疗随着精准医疗的发展，未来免疫治疗将更加注重个体化，根据患者的基因型、肿瘤类型和免疫状态等因素制定个性化的治疗方案。新型免疫疗法的研发不断探索和开发新的免疫疗法，如CAR-T细