PCI抗栓治疗课件

PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗的最佳策略

PCI抗栓治疗李为民524

EvolutionofPCIAntman.Circulation2001;103:2310.BalloonAntiplateletAnticoagulants

Stent

DESGPIIb/IIIainhibitorUFH

LMWHASAClopidogrelAngioJetThrombusRemovalandDistalEmbolizationProtectionDevicesEmbolizationProtectionDevicePlateletPCI抗栓治疗李为民524抗栓治疗目标预防急性血栓和梗死

AspirinAnti–GPIIb/IIIaPretreatmentwiththienopyridineAnticoagulants预防亚急性支架血栓形成

Aspirin&thienopyridine(ISAR,STARS,FANTASTIC,MATTIS)预防再狭窄迄今无意义(除了阿昔单抗用于糖尿病的EPISTENT试验)PCI抗栓治疗李为民524术后时间血栓及事件发生率24小时急性血栓0.6％4周亚急性血栓0.5－18％1年因血栓导致MI或死亡的发病率15.8％PCI术后血栓发病率2004血栓相关疾病防治进展研讨会资料汇编PCI抗栓治疗李为民524PCI术后高血栓风险的原因合并血栓形成的高危因素－病人合并糖尿病、高脂血症、吸烟PCI器械损伤－冠脉局部斑块破裂、内皮受损启动凝血过程支架因素导管/器械进入动脉系统血液倒流到指引导管内，处于非循环状态,形成血栓PCI抗栓治疗李为民524PCI血栓形成的关键机制2个主要环节凝血酶活化血小板激活PCI抗栓治疗李为民524PCI围术期常用的抗栓方案

PCI术前 术中 术后阿司匹林氯吡格雷肝素静注低分子肝素?GPIIb/IIIa抑制剂?水滋素？抗血小板药－阿司匹林－氯吡格雷肝素/低分子肝素?PCI抗栓治疗李为民524抗血小板治疗PCI抗栓治疗李为民524PCI和血小板活化血小板活化和PCI后恶性临床事件危险性增加有关。ActivatedplateletsPlateletsPCICannon,Braunwald,HeartDisease.2001;1232-1263FibrinogenTxA2ADPPCI后，对早期动脉壁损伤的反应是血小板活化并沉积于损伤的动脉表面形成血栓；支架置入术比单纯的球囊血管成形术能引起更强的血小板活化PCI抗栓治疗李为民524抗血小板药物药物分类AspirinClopidogrel&PrasugrelTirofiban&Abciximab&EptifibatidePCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524阿司匹林用于成形术对照试验14%6.9%20%5%1.6%11%2%05101520WhiteetalSchwartzetalChesebroetal并发症发生率(%)P=安慰剂A=阿司匹林A+D=阿司匹林和DPT=抵克力得PPPA+DTA+DAPCI抗栓治疗李为民524PCI术后10年阿司匹林的疗效观察

748例PCI病人，535例(71.5%)接受阿司匹林治疗，随访12年，54例病人死于各种原因的死亡，20例死于心脏性猝死。与其他抗血小板药比较，阿司匹林能明显降低各种原因的死亡和心脏性猝死（P=0.006)。.IntHeartJ.2006Jan;47(1):37-45PCI抗栓治疗李为民524阿司匹林不同剂量的疗效AdaptedwithpermissionfromAntithrombotic

Trialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.

©2002,BMJPublishingGroup.0.51.01.52.0500-1500 34 19160-325 19 2675-150 12 32<75 3 13Anyaspirin 65 23AntiplateletBetterAntiplateletWorseAspirin

(mgdaily)OddsRatio0No.of

Trials%Odds

ReductionTreatmenteffectP<.0001PCI抗栓治疗李为民524ESCPCI指南阿司匹林没有长期使用或病史不详者术前3小时口服300-500mg负荷量或术前静脉注射300mg长期应用者没有必要大于100mg/天

EurHeartJ2005;26:804-847PCI抗栓治疗李为民524ＡＣＣＰ７－ＰＣＩ◆术前使用阿司匹林７５～３２５ｍｇ（１Ａ级）；◆术后长期治疗，推荐阿司匹林75～162ｍｇ/ｄ(1Ａ级)。◆对PCI术后长期接受氯吡格雷或华法林等抗栓治疗的患者，推荐使用小剂量阿司匹林75～100

mg/d(1Ｃ+级)。◆对于置入支架的患者，推荐应用阿司匹林和一种噻吩并吡啶衍生物(噻氯匹定或氯吡格雷)联合治疗(1Ａ级)。PCI抗栓治疗李为民524AspirinResistanceCellularFactorsInsufficientsuppression

ofCOX-1Over-expression

ofCOX-2mRNAErythrocyte-induced

plateletactivationIncreasednorepinephrineGenerationof8-iso-PGF2

AdaptedwithpermissionfromBhattDL.JAmCollCardiol.2004;43:1127-1129.AspirinResistance:mechanismGenetic

PolymorphismsCOX-1GPIIIareceptorCollagenreceptorvWFreceptorClinicalFactorsFailuretoprescribeNon-complianceNon-absorptionInteractionwithibuprofenPCI抗栓治疗李为民524阿司匹林抵抗表现PCI中单纯阿司匹林治疗不够，应加用其他抗血小板药物药理学抵抗尿血栓素B2增加功能抵抗持续血小板聚集

不能预防血栓并发症不能延长出血时间不能抑制血小板聚集PCI抗栓治疗李为民524阻断ADP受体,和阿司匹林有协同作用氯吡格雷PCI抗栓治疗李为民524氯吡格雷药理学剂量依赖性抑制血小板聚集单次服用400mg二小时起效，持续48小时；最大的抗血小板作用（40％抑制）每天服用50mg-100mg第二天，血小板聚集作用被抑制25－30％

4－7天，达到稳态，血小板抑制50－60％

PCI抗栓治疗李为民524PCI-CURE,n=2658CREDO(fulleffect),n=473EPISTENT,n=809ESPRIT*,n=1024Pooled,n=4964PCI中氯吡格雷的预处理和早期风险Relative30-DayRiskofDeath,MI,Urg.TVR

00.511.5*1-yearDeath&MIPCI抗栓治疗李为民524Patti,G.etal.Circulation2005;111:2099-2106预处理剂量--ARMYDA-2STUDYTheprimaryendpointsoccurredin:4%ofptswith600mgversus12%with300mg

PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524长期治疗的益处Steinhubletal.,JAMA2002RelativeRisk:0.63(0.40–0.98);P=0.04ClopidogrelPlacebo05234160120906030360330150180210240270300DaysCumulativeIncidenceofDeath,InfarctionandStroke[%]

CREDOPCI抗栓治疗李为民524ESCPCI指南—氯吡格雷

稳定冠心病患者：术前至少6小时口服300mg氯吡格雷（ⅠC）术前2.5小时予300mg氯吡格雷可能剂量不足；PCI术前至少应口服600mg的氯吡格雷

AMJCardiol2004;94:358,EurHeartJ2004;25:476,JAMA2002;288:2411,JACC2003;42:1188,Circulation2004;110:1916,JACC2004;44:2133PCI抗栓治疗李为民524NSTE-ACS患者：

应尽早使用氯吡格雷（ⅠB）CURE证实，从进入试验的第一个小时开始，应用氯吡格雷者不良事件明显较少；

Circulation2002;Circulation2004;Circulation2003；108：1682STEMI-ACS患者：

氯吡格雷负荷剂量600mg

EurHeartJ2005;26:804-847ESCPCI指南—氯吡格雷PCI抗栓治疗李为民524PCI术后氯吡格雷使用ACC/AHA2005拟行PCI的病人应给予氯吡格雷治疗:

≥1monthafterbare-metalstent≥3monthsaftersirolimus-elutingstent≥6monthsafterpaclitaxel-elutingstentUpto12monthsinabsenceofhighriskforbleeding.PCI抗栓治疗李为民524氯吡格雷抵抗Matetzkyetal.Circ109:31712004Wiviott+AntmanCirc109:30642004急诊PCI治疗STEMI，N=605mMADP诱导的血小板聚集6个月时的死亡/ACS/CVA天数123456基线%反应的四分位数Q1Q2Q3Q4氯吡格雷抵抗406.700%P=0.007Q1Q2Q3Q4PCI抗栓治疗李为民52400.51.01.52.52.03.0TiclopidineplusAspirinbetterControlbetterdeath,myocardialinfarctionandtargetvesselrevascularization

ISAR STARS MATTIS FANTASTIC

pooled抗血小板联合治疗PCI抗栓治疗李为民524抑制血小板聚集的最后通路;抑制纤维蛋白原结合于GPIIb/IIIa受体GPIIb-IIIa抑制剂PCI抗栓治疗李为民524GPIIb-IIIa抑制剂HN–SO2–n–C4H9OCOOHNHOOOOOOOOOHHNHNSSNHNHNNHHNNHNHH2NH2NAbciximabTirofibanEptifibatideChimericMab

MW≈50,000DNonpeptideTyrosineDerivative

MW≈500DCyclicHeptapeptide

MW≈800DPCI抗栓治疗李为民524GPIIb/IIIa抑制剂的益处AllpatientswithACSPatientswithACS,undergoingPCIwithin5daysBoersmaEetal.Lancet20020.50.60.71.1AntiGPIIb/IIIabetter0.80.91.0Relative30-DayRiskofDeathandMIMeta-AnalysisofSixMajorTrials(31,402Patients)PCI抗栓治疗李为民52400.511.530Days6MonthsRAPPORT, Breneretal.(PTCA) Circulation1999ISAR-2 Neumannetal.

(Stent) JAmCollCardiol2000ADMIRAL Montalescotetal(Stent) NEnglJMed,2001CADILLAC Stoneetal.(Stent/PTCA) NEnglJMed,2002ACE Antoniuccietal.(Stent) JAmCollCardiol2003PooledAMI病人PCI阿昔单抗

的作用00.511.5PCI抗栓治疗李为民524GPIIb/IIIa抑制剂的有效性PCIStudies Abciximab EPIC(bolusarm) EPILOG EPISTENT Eptifibatide IMPACT-II ESPRIT Tirofiban RESTOREPCISubgroups Eptifibatide PURSUIT(death&MI) Tirofiban PRISM-PLUSComparison Abciximab vs.Tirofiban TARGETOddsRatiofor30-Day0.00.51.02.0PCI抗栓治疗李为民524100例STEMI进行PCI的病人，氯吡格雷450mg和阿司匹林325mg预处理；随机分成两组：标准剂量tirofiban组(10microg/kg/3min)单次高剂量弹丸注射tirofiban组(25microg/kg/3min)结果：单次高剂量弹丸注射比常规剂量安全有效。tirofiban输注至少24小时。GPIIb/IIIa抑制剂PCI时剂量HeartVessels.2006Mar;21(2):102-7.PCI抗栓治疗李为民524Ticlopidin

EPISTENT(Abciximab),n=794Clopidogrel

ESPRIT*(Eptifibatid),n=1040TARGET(Abciximab),n=2411TARGET(Tirofiban),n=2398CREDO(Mixed),n=378Pooled,n=7,021噻吩吡啶类药物和GPIIb/IIIa抑制剂合用Relative30-DayRiskofDeath,MI&Urg.TVR

00.511.5PCI抗栓治疗李为民524ACC/AHA指南2005－GpIIb/IIIa抑制剂无论是否植入支架，STEMI病人primaryPCI应尽早使用阿昔单抗无论是否植入支架，STEMI病人primaryPCI术前应用tirofiban或eptifibatidePCI抗栓治疗李为民524ACC/AHA指南：GPIIb/IIIa拮抗剂PCI病人更有益建议：所有PCI的病人都应考虑应用，尤其

是高危者；不建议：在不进行早期PCI的低危、肌钙蛋白阴性病人中使用。PCI抗栓治疗李为民524抗凝血治疗PCI抗栓治疗李为民524抗凝治疗的选择

HeparinLMWHfondaparinuxBivalirudin&HirudinFaciliatedPCIDrug-elutingstentsPCI抗栓治疗李为民524肝素历史回顾最初是从肝脏细胞中分离出来的，故称“肝素”；来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理，变成分子大小不等的糖胺多糖混合物；间接抗凝剂，需要血液辅因子，Abildgaard于1968年将此因子命名为抗凝血酶III，现在称为抗凝血酶（AT）；20世纪80年代开发了低分子肝素，并发现凝血因子的灭活与多糖链的长度有关。PCI抗栓治疗李为民524肝素作用模式AT肝素ThrombinPCI抗栓治疗李为民524肝素对凝血因子的抑制作用XIIaXIIXIXIaIXIXaXaXCa2+VIIIIIaII（凝血酶原）（凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白VIIVIIa外在凝血途径III图例肝素钠作用部位PCI抗栓治疗李为民524UFHIIaXa513

ATIII

ATIII135

IIa

ATIIILMWH510

ATIII

Xa三种肝素类药物抗凝机制对比戊糖5

ATIII5

ATIII

Xa510PCI抗栓治疗李为民5249.8%7.7%7.5%6.6%8.9%8.6%11.1%10.1%0.150.100.050.002503003504004500.150.100.050.00250300350400450最小ACT7-天,死亡/MI/TVR可能性N=5,21641%p=0.026Chewetal.Circulation,2001使用肝素最适ACT

PCI抗栓治疗李为民524最小ACT5.2%2.2%6.4%4.5%4.4%6.4%4.6%5.4%0.150.100.050.002503003504004500.150.100.050.002503003504004505.4%7-天,死亡/MI/TVR可能性N=3,458Chewetal.Circulation,2001肝素和AbciximabPCI抗栓治疗李为民5245.8%7.3%10.1%11.1%16.0%16.8%17.2%20.1%0.200.150.100.050.002503003504004505.8%最大ACT7-天严重或轻微出血N=3,876肝素和abciximabPCI抗栓治疗李为民524结果总结10%5%015%250300350400450激活的凝血时间头7-天事件发生率Abciximab+肝素出血肝素出血Abciximab+肝素death/MI/revasc.肝素death/MI/revasc.PCI抗栓治疗李为民524肝素最适ACT

有效性单纯肝素–350+秒和GP2b3a–

无关安全性单纯肝素–300秒和GP2b3a–225秒PCI抗栓治疗李为民524普通肝素局限性

生物利用度差，抗凝效果不确定由于肝素与血浆蛋白结合并通过网状内皮系统清除不能抑制结合于血栓的凝血酶有天然抑制剂(PF4)需aPTT监测能引起血小板减少症疗效反跳，停药后缺血事件增加PCI抗栓治疗李为民524存在的问题不确定的剂量反应性-血浆结合蛋白

-同时使用IV硝酸甘油,DIC肝素抵抗有天然抑制剂(PF4)不能抑制结合于血栓的凝血酶

不规则病变引发凝血酶生成剂量过高，清除半衰期延长需要实验室监测PCI抗栓治疗李为民524UFH由于肝素作用失败使患者处于血栓形成风险中PCI抗栓治疗李为民524肝素用于高危PCI肝素作用钝化凝血酶和纤维蛋白结合循环中PF-4抑制肝素作用高剂量导致血小板聚集典型患者人群既往使用过肝素治疗既往存在血栓形成(MI后)急性冠状动脉综合症(使用肝素)PCI抗栓治疗李为民524PTCA中使用肝素并发症DeFeyter1999发表临床试验数据概况PCI抗栓治疗李为民524I类适应证：

PCI患者使用普通肝素治疗（证据级别：C）

在没有使用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂的患者，PCI时要求应用普通肝素使ACT达到目标值(HemoTec250～300秒;Hemochron300～350秒)在使用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂的患者，抗凝治疗所要求的ACT目标值为200秒。根据ACT监测调整肝素用量。ACC/AHA2005－普通肝素PCI抗栓治疗李为民524ESC和ACCPVII2005建议对于ST段抬高的心肌梗死患者行早期PCI治疗，普通肝素是标准治疗。对于所有进行PCI手术的非ST段抬高型心肌梗死患者，推荐应用普通肝素治疗（证据水平1C）。NSTEACS患者前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade2C)ACCPVII：ESC2005PCI抗栓治疗李为民524抗凝血治疗Heparin

LMWHfondaparinuxBivalirudin&Hirudin

Faciliated

PCIDrug-elutingstentsPCI抗栓治疗李为民524抗因子Xa:IIa生物利用度监测ACT

对PF4敏感

NoHigh>1

NoYesLow

=1

Yes

为什么在PCI中使用LMWH?LMWHATXaUFHATIIaHepPCI抗栓治疗李为民524优点：使用方便、半衰期长更有效抑制Xa减少凝血酶原、减少反弹较少免疫反应、减少HIT和GPIIb/IIIa抑制剂合用出血可能减少只证明依诺肝素优于普通肝素具有成本效益缺点：难以检测(?necessary)用拮抗药不能完全逆转注射部位瘀斑可能更多的出血在特殊人群中潜在危险，如肾功能不全的病人、超重的病人直接成本增加为什么在PCI中使用LMWH?PCI抗栓治疗李为民524LMWH检测哪些病人可能需要检测新生儿、儿童、妊娠的妇女下列疾病状态：肥胖症、肾功能不全、恶性骨髓增生性疾病有出血并发症的病人或治疗开始确认合理的剂量检测抗Xa因子APTT只对极高剂量的LMWH有反应

PCI抗栓治疗李为民524LMWH取代UFH?!NSTEACSSTEACSPCIVTE+++++?+++STEEPLEPCI抗栓治疗李为民524SuperiorYieldoftheNewstrategyofEnoxaparin,Revascularization&GlYcoproteinIIb/IIIaInhibitorsTheSYNERGYTrialJAMA.2005Nov23;294(20):2594-600.JAMA.2004Jul7;292(1):45-54.

PCI抗栓治疗李为民524StudyDesignAtleast2of3required:Age

60ST(transient)or(+)CK-MBorTroponinEnoxaparinIVHeparinPrimaryendpoint:DeathorMIat30daysHigh-Risk

ACSPatientsRandomize

(n=10,000)EarlyinvasivestrategyOthertherapyperAHA/ACCGuidelines(ASA,

-blocker,ACE,clopidogrel,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HPCI抗栓治疗李为民524PrimaryResults(30Days)

Enoxaparin UFH Unadjusted

(n=4993) (n=4985) P-valueDeathandMI(%) 14.0 14.5 0.396Death(%) 3.2 3.1 0.705MI(%) 11.7 12.7 0.135PCI抗栓治疗李为民524DeathandMIat30Days30-DayDeath/MI0.80.8111.21.2HazardRatio(95%CI)EnoxaparinBetterUFHBetterHR0.96(0.86-1.06)1.10510152025300.80.850.90.951.0FreedomfromDeath/MIDaysfromRandomizationUFHEnoxaparinPCI抗栓治疗李为民524BleedingEvents

Enoxaparin UFHP-value

(n=4993)(n=4985) GUSTOsevere% 2.9 2.4 0.107TIMImajor-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABg/L-related 6.8 5.9 0.081

Non-CABg/L-related 2.4 1.7 0.025H/H*drop-algorithm 15.2 12.5 <0.001AnyRBCtransfusion 17.0 16.0 0.155ICH <0.1 <0.1 NS*Hemoglobin/HematocritPCI抗栓治疗李为民524PCIPatients:

ThromboticComplications

Enoxaparin UFH

(n=2321) (n=2364)AnyunsuccessfulPCI% 3.6 3.4Anythreatenedabruptclosure% 1.1 1.0Anyabruptclosure% 1.3 1.7EmergencyCABG% 0.3 0.3PCI抗栓治疗李为民524SYNERGY结论在该研究中采用早期介入的治疗策略，其中25%在6小时内进行在早期介入治疗中依诺肝素至少和普通肝素一样有效依诺肝素出血增加，但是:

并未增加输血的需要

未增加血液动力学的不稳定和颅内出血PCI抗栓治疗李为民524LMWHPCI中肝素、低分子肝素和GPIIb/IIIa拮抗剂联合应用对比PCI抗栓治疗李为民524ACSPatients(n=746)ST

>0.1mV,orBiomarker+ve(CKMB>1x,Tn>3xRef)ASA+IVEptifibatidefor48hrsUnfractionatedHeparinTargetaPTT1.5-2.5xEnoxaparin1mg/kgq12hBaseline48,96hr12-leadECG96hrcontinuous3channelSTsegmentmonitoring30daybleedingandischemiceventsStudyDesignandProtocolGoodmanetal.FortheINTERACTTrialInvestigatorcirculation2003;107:238-44PCI抗栓治疗李为民5240.900.920.940.960.981.00051015202530DaysfromRandomizationEvent-freeSurvival

30-DayDeathorMyocardial(re)Infarction0.909LogRankp=0.02820.954Eptifibatide+Enoxaparin(n=380)Eptifibatide+Heparin(n=366)PCI抗栓治疗李为民524MajorNon-CABGBleeding%ofPatients48Hours4.61.8%ofPatients96Hoursp=0.0303.81.1012345p=0.014EnoxaparinUFHeparinPrimarySafetyOutcomen=366n=366n=380n=380EnoxaparinUFHeparin012345circulation2003;107:238-44PCI抗栓治疗李为民524HighRiskNon-STACSReceivingEarlyGPIIb/IIIaInhibitionandLMWHvsUFHAdjustedOddsRatio&95%ClUFH+GPIIb/IIIaInhibitorBetterLMWH+GPIIb/IIIaInhibitorBetter0.512.0PRBCTransfusions,

non-CABGDeathorMI0.89(0.75,1.05)0.81(0.67,0.99)1.01(0.89,1.15)PRBCTransfusions,allSinghetalfortheCRUSADEInvestigatorsCirculation2003;108(suppl):IV-579N=11,358withpositivecardiacmarkersorischemicSTchanges,(407U.S.hospitals,Jan2002-Jun2003)receivingGPIIb/IIIainhibitor24hrsplusLMWH(39.4%)orUFH(60.6%)PCI抗栓治疗李为民524ACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS延长期抗凝治疗

2002年ACC/AHA指南

“ThebenefitsofprolongeddalteparinadministrationwerelimitedtopatientswhoweremanagedmedicallyandtopatientswithelevatedTnTlevelsatbaseline.TheseresultsmaymakeacasefortheprolongeduseofanLMWHinselectedpatientswhoaremanagedmedicallyorinwhomangiographyisdelayed.”

FRISCII结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用LMWH的时间。PCI抗栓治疗李为民524ACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS延长期抗凝治疗

2004年ACCP指南“TheavailableevidencefavorsanearlyinvasivestrategyforpatientswithNSTEACS.AlthoughprolongedLMWHadministrationprovidesanelementofprotectionforhigh-riskpatients,thoseindividualsshouldbetreatedaggressively(andearly)wheneverpossible.Ifcoronaryangiographyandinterventionareplannedbutdelayed,continuedtherapyasa“bridge”torevascularizationshouldbeconsidered”

现有证据支持NSTEACS患者早期接受介入治疗。如果拟行冠状动脉造影及介入治疗，但要延迟进行，就应该考虑继续应用LMWH作为与血运重建治疗之间的过渡治疗。PCI抗栓治疗李为民524LMWH关于延长期抗凝治疗的临床研究

FRAX.I.S(1998)那屈肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究

TIMI11B(1999年)依诺肝素关于ACS延长期治疗研究

FRISCII(2000年)法安明关于ACS延长期抗凝治疗的研究PCI抗栓治疗李为民524FRAX.I.S研究目的那屈肝素能否安全有效用于ACS患者，急性期6天和延长期14天。设计前瞻性、随机、双盲、多中心n=3468例入选发病48h内的患者观察终点和出血发生到3个月PCI抗栓治疗李为民524FRAX.I.S：研究设计安慰剂5000IU普通肝素静脉入壶后1250IU/h静滴，监测APTT值并控制在正常值1.5-2.5倍静脉BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h皮下注射BID不稳定性心绞痛，非Q波心梗发病48小时内急性期6天延长期14天安慰剂N=346887IU/kg/12h皮下注射

BID随访3个月FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562静脉BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h皮下注射BIDPCI抗栓治疗李为民524FRAXIS：3个月时那屈肝素组心血管事件显著增加3个月时，速碧林14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率显著增加死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率（％）55％54.4%58.8%P=0.03肝素组速碧林6天组速碧林14天组FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-15625153555759PCI抗栓治疗李为民524FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多14天时严重出血事件：那屈肝素14天组显著大于其他两组P=0.003501.02.03.04.0严重出血事件发生率（％）1.5%1.6%3.5%肝素组那屈肝素6天组那屈肝素14天组FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562PCI抗栓治疗李为民524FRAX.I.S：研究结论那屈肝素延长使用的剂量和使用时间都需要再探讨FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562PCI抗栓治疗李为民524TIMI11B：研究设计依诺肝素固定剂量<65kg >65kg40mg60mgq12h依诺肝素30mgIV+1.0mg/kg/12hSC普通肝素70U/kgIV+15U/Kg/hIV不稳定性心绞痛非Q波心梗发病24小时内急性期最短72h,最长8天慢性期固定剂量安慰剂SCq12h43天N=3,910延长35天AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601PCI抗栓治疗李为民524TIMI11B：依诺肝素43天时降低三联终点

RRR=12%P

=0.04919.6%17.3%

0481216200816243240普通肝素

安慰剂依诺肝素60%14.5%12.4%RRR=15%P

=0.048死亡/心梗/紧急血运重建发生率（％）天数AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-1601PCI抗栓治疗李为民524AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：延长期依诺肝素组大出血危险明显增加时间出血事件普通肝素（n=1936）依诺肝素（n=1938）P值72小时大出血14(0.7)16(0.8)0.714小出血45(2.3)99(5.1)<0.001初次入院末大出血19(1.0)29(1.5)0.143小出血48(2.5)176(9.1)<0.001安慰剂（n=1936）依诺肝素（n=1938）P值8天～43天大出血18(1.5)34(2.9)0.021小出血62(5.2)227(19.3)<0.001PCI抗栓治疗李为民524TIMI11B：研究结果（延长期）

ACS延长期依诺肝素延长使用，获益无继续扩大严重出血事件，依诺肝素组显著大于安慰剂组AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601PCI抗栓治疗李为民524FRISCII：研究目的目的：评价法安明在ACS延长期治疗是否可带来更多的受益，其合适的时限及剂量是多少比较积极血运重建与保守治疗效果的差别前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验(n=3489)PCI抗栓治疗李为民524FRISCII：研究设计在3,489例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死患者应用法安明和安慰剂对照的前瞻、随机、双盲研究FRISCIIInvestigators.Lancet.1999;354:701-715.有禁忌症，被分入非介入治疗组（N=1032）非介入治疗（N＝1235）介入治疗（N＝1222）法安明组安慰剂组法安明组安慰剂组法安明组安慰剂组90天5－7天1天延长期法安明5000IU/7500IU/12H随机分组治疗无禁忌症，被随机分至：－－介入治疗－－非介入治疗急性期法安明120IU/kg/12H入院前48h有症状主要终点二级终点PCI抗栓治疗李为民524

FRISCII:45天时未接受血管再通治疗的结果Hustedetal.,EurHeartJ20020.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000102030406080达肝素安慰剂从双盲阶段开始的时间(天)Probabilityofdeath/MI29%57%507090P=0.0004P=0.0415无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524FRISCII：法安明®延长治疗期的安全性0.00.20.40.60.81.01.26–15天15–30天30–45天45–60天60–90天主要出血事件(%)法安明安慰剂第45天时，死亡和心梗的显著降低超过出血风险Hustedetal.,EurHeartJ2002P=NSPCI抗栓治疗李为民524TosummarizeVeryLowriskMediumtoHighriskHightoVeryHighRiskUseonlyASANoindicationforEnoxaparinorUFHESSENCE&TIMI11BEnoxaparinissuperiortoUFHUA/NSTEMIpatientsLaterInvasiveorConservativeManagementVeryEarlyInvasiveManagementSYNERGYEnoxaparinnobetterthanUFHHigherbleedingwithenoxaparinINTERACTEnoxaparinissuperiortoUFHAtoZEnoxaparinnobetterthanUFHPCI抗栓治疗李为民524LMWH在ST抬高的ACS中低分子肝素和普通肝素应用对比PCI抗栓治疗李为民524研究假设LMWH在进行溶栓的ST段抬高心肌梗死病人中:

与UFH相比，LMWH能更好地维持梗死相关动脉开通，并能预防主要恶性心血管事件的发生。PCI抗栓治疗李为民524WeightBolus,U(SD)Infusion,U/hr(SD)<

67kg4129

767841

176>67kg4518

844978

151使用肝素种类和剂量PTT(3-9hrsafterbolus)=5829secMediandurationofRx=48hrs(23-65hrs)UFH(n=1431)Enoxaparin(85%)Nadroparin,Dalteparin,etal.(15%)(51%ofEnoxgroupreceived30mgIVbolus)LMWH(n=1429)Median#ofdoses=7PCI抗栓治疗李为民524闭塞的动脉或死亡/心肌梗死UFHLMWHP=0.027AdjOddsRatio0.76

(95%CI0.60-0.97)n=1429n=1431Adjustedfortypeoflytic,infarctlocation,h/oHTN,cardiacmedications,timetoangiography,andpropensityscoreforLMWHuse.Sabatineetal.Circulation

2005PCI抗栓治疗李为民524Outcome(%)LMWHUFHAdj.ORPvalueTFG0/1orD/MI13.522.50.760.027

TFG0/111.118.00.780.058

D/MIbeforeangio3.67.40.580.040Otheroutcomes

TFG369.959.81.330.002

TMPG2/359.854.41.180.075

Thrombus23.430.00.830.066冠脉造影时结果Sabatineetal.Circulation

2005PCI抗栓治疗李为民52430天的心血管死亡或心肌梗死UFHLMWHP=0.030AdjOddsRatio0.68

(95%CI0.48-0.96)n=1429n=1431Adjustedfortypeoflytic,infarctlocation,h/oHTN,cardiacmedications,timetoangiography,andpropensityscoreforLMWHuse.Sabatineetal.Circulation

2005PCI抗栓治疗李为民524总结：在STEMI的病人中给予溶栓治疗，与UFH相比LMWH

:

使动脉闭塞或死亡／心肌梗死降低24%

；

使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%

；

在随后的PCI中有效；

并不增加TIMI大出血、小出血或颅内出血。PCI抗栓治疗李为民524低分子肝素可作为普通肝素的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心梗患者的PCI治疗。在ST段抬高的心梗患者PCI治疗时使用低分子肝素作为普通肝素的替代药物。

ACC/AHA指南2005－低分子肝素BPCI抗栓治疗李为民524ACC/AHA指南2005－低分子肝素已经接受依诺肝素治疗的患者若术前8小时内接受过皮下注射依诺肝素治疗，PCI治疗时不需要再追加抗凝药物；术前8～12小时接受最后一次依诺肝素治疗的患者,无论患者是否应用了血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，PCI术前均应经静脉再补充0.3mg/kg的依诺肝素或适量的普通肝素处理。指南建议患者PCI治疗时最好不要更换抗凝药物因为这样会导致出血事件的发生率增高。

PCI抗栓治疗李为民524抗凝血治疗HeparinLMWH

FondaparinuxBivalirudin&Hirudin

FaciliatedPCIDrug-elutingstentsPCI抗栓治疗李为民524长t1/2(15-20h)，不与血浆蛋白、血小板或血小板第四因子相互作用，不引起HIT2001年FDA批准在矫形外科中用于：预防VTE(DVTandPE)2004/5FDA批准用于：VTE治疗(如果病人使用华法林)腹部外科的抗凝治疗正在研究的可能应用：MI、PCI、UAFondaparinux简介PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524Fondaparinux:ForpreventionofVTEitistwiceaseffectiveasenoxapainPCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524Fondaparinux:InUA/NSTEMI(OASIS5)在NSTEACS病人中，Fondaparinux和依诺肝素对照研究PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524与依诺肝素相比，fondaparinux治疗1000NSTEACS病人预防:10deathsorMI4strokes25majorbleeds明显降低1个月和6个月的死亡率显著降低严重出血并发症在PCI病人中并不比依诺肝素差OASIS5总结PCI抗栓治疗李为民524Fondaparinux:STEMI病人在症状发作的12h内Fondaparinux和普通肝素对照研究。OASIS6ACC2006PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524PCI抗栓治疗李为民524OASIS6启示XaFondaparinuxThrombosisPCIXaLMWHThrombosisPCI?单纯抑制Xa不足以抑制PCI中的血栓形成!PCI抗栓治疗李为民524XIIaXIaIXaXaIIaII肝素Fondaparinux在PCI中无效的可能原因FondaparinuxXa?PCIPCI抗栓治疗李为民524FibrinPlateletsRBCsWhiteThrombusFibrinPlateletsRBCsCoagulation(red)Thrombus 高流速

低流速动脉血栓和静脉血栓RBCs,redbloodcells.PCI抗栓治疗李为民524其他机制除了凝血系统，肝素可能对

血小板血液粘度补体系统

激肽系统产生广泛而深入的影响PCI抗栓治疗李为民524PCI抗凝治疗HeparinLMWHFondaparinux

Bivalirudin&Hirudin

FaciliatedPCIDrug-elutingstentsPCI抗栓治疗李为民524

3importantareas:Activesite:fibrinogenbindingExositeI:majordockingsite--interactionwithfibrinogenandotherreceptors;fibrinogenrecognitionsite3.ExositeII:interactswithheparinThrombinPCI抗栓治疗李为民524Hirudin医学上的水蛭病古时候埃及人和希腊人用于解除身体上的“坏体液”在19世纪中期最盛行HirudomedicinalisPCI抗栓治疗李为民524Bivalirudin模拟天然水蛭素Gly-Pro-Arg-Pro

(activesitebindingregion)(Gly)4C-terminaldodecapeptide

(exosite1-bindingregion)PCI抗栓治疗李为民524Bivalirudin(Angiomax)

以前被称为“hirulog”可逆性结合于凝血酶短半衰期20-30分钟很少产生免疫原性(只有20AAs长)2002年FDA批准用于不稳定心绞痛病人的血管成形术PCI抗栓治疗李为民5247天时发生事件患者%出血Death,MI,revascUnstable&MI后n=241Unstable

用肝素n=1,006MI后n=741没有危险因素n=2,806Heparin16.5%14.0%Heparin11.8%9.9%Bivalirudin3.3%5.8%Bivalirudin2.4%4.9%Bivalirudin3.8%6.1%Bivalirudin4.1%7.4%Heparin11.9%10.3%Bivalirudin用于PCI的结果

特定高危人群的初步结果Heparin8.3%7.0%HeparinPCI抗栓治疗李为民524CanbivalurudinreplaceGPIIb/IIIablockadeduringPCI?REPLACE-2BivalirudinPCI抗栓治疗李为民524QuadrupleEndpoint30DayPrimaryEndpointComponentsp<0.001LincoffPCI抗栓治疗李为民524OutcomeinVariousSubgroupsLincoffetal.,JAMA2003DiabetesYesNoACSpresentYesNoThienopyridinepretreatmentYesNoAbciximabEptifibatide0.51.01.52.0BivalirudinbetterAntiGPIIb/IIIabetterRelativeRiskofDeath,MI,UrgentTVRPCI抗栓治疗李为民524REPLACE-2:Long-TermOutcome6-monthratesMI: 7.4% vs 8.2%, P=0.24TVR: 11.4% vs 12.1%, P=0.66Lincoffetal.,JAMA2004PCI抗栓治疗李为民524REPLACE-2Bivalirudin

能明显减少临床事件的发生率；明显降低住院期间的出血率；两组间MI、紧急血运重建等终点事件的发生率相等；Bivalirudin组死亡率有降低趋势。结论在PCI中，病人被随机分为bivalirudin或肝素+GPIIb/IIIa抑制剂治疗：PCI抗栓治疗李为民524ACC/AHAClassIIa-

建议在低危病人中用bivalirudin代替普通肝素；ClassI-

在HIT病人中代替普通肝素；ESCClassIIa-

代替普通肝素或LMWHs以减少出血并发症；ClassI-在HIT病人中代替普通肝素或LMWH。;EurHeartJ2005;26:804-47.ACC/AHA2005：直接凝血酶抑制剂

PCI抗栓治疗李为民524Xa纤维蛋白原IIaFondaparinux

IdraparinuxRazaxabanBAY-597939YM-150启动形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaIITFPI

NAPc2新抗凝药AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.XimelagatranDabigatran纤维蛋白PCI抗栓治疗李为民524抗凝治疗HeparinLMWHfondaparinuxBivalirudin&Hirudin

FaciliatedPCIDrug-elutingstentsPCI抗栓治疗李为民524FaciliatedPCI概念：联合应用抗血小板，抗栓和/或减量溶栓治疗。背景：

1、溶栓和急诊PCI均可降低死亡率，提高生存率；

2、溶栓再灌注不够充分，再梗率高；

3、直接PCI恢复心外膜血流安全可靠，但是只有在有条件的医才能进行，治疗的时效性减低；

4、直接PCI术中相关血管无复流现象减低了PCI的益处。PCI抗栓治疗李为民524FaciliatedPCI易化PCI包括：

（1）溶栓易化PCI

（2）

GP11b/111a受体抑制剂易化PCI

（3）溶栓联合GP11b/111a受体抑制剂易化PCI应用前景：易化PCI综合两种方法的优势可能提高再灌注治疗效。PCI抗栓治疗李为民524nTIMI3死亡率非致死性再梗率紧急血运重建率出血性脑卒中总卒中直接PCI226788%3%2%1％0.1％0.3％易化PCI223789%5%3%4％0.7％1.1％易化PCI可能是有害的。Keeley.

Lancet2006,367(9510):579STEMI患者接受直接PCI和溶栓药和/或血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的易化PCI荟萃分析：FaciliatedPCIPCI抗栓治疗李为民524易化PCI可能的适应症多支冠脉内血栓形成的STEMI病人发生率：

1.可能并不少见；

2.Burke报道尸检时发生率为25－50％

3.也有人报道<10%

4.确切的发生频率仍然不清楚。PCI抗栓治疗李为民524STEMI病人多支冠脉血栓形成

1.心肌梗死面积大，心输出量降低，非罪犯血管灌注减少

2.炎症反应同时累及多支血管

3.触发了引起斑块破裂的机制，使多个斑块同时破裂

4.全身处于血栓形成的状态5.确切的机制和发生频率仍然不清楚机制：PCI抗栓治疗李为民524PCI仅仅关心罪犯血管可能是不正确的要考虑到多支血管病变的可能，尤其是对PCI反应不好的STEMI病人。这些病人应首选溶栓＋PCI（易化PCI）重要启示：PCI抗栓治疗李为民524抗凝治疗HeparinLMWHfondaparinuxBivalirudin&HirudinFaciliat