口服药物吸收与剂型设计课件

口服药物吸收与剂型设计李高华中科技大学同济药学院

口服药物吸收与剂型设计主要内容：生物膜结构与性质药物吸收通道与机制药物的生物药剂学分类系统口服药物吸收特征与剂型设计口服药物吸收的研究方法2口服药物吸收与剂型设计一、生物膜结构与性质

1、膜结构

1）经典模型由Danielli与Davson提出细胞膜经典

模型（classicalmodel）

2）液态镶嵌模型由Singer和Nicolson提出生物膜液

态镶嵌模型（fluidmosaicmodel）

3）晶格镶嵌模型由Wallach提出晶格镶嵌模型

3口服药物吸收与剂型设计口服药物吸收与剂型设计2、膜的性质膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。

膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜结构的半透性膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。5口服药物吸收与剂型设计二、药物吸收通道与机制

1、经膜通道；2、膜旁路通道6口服药物吸收与剂型设计三、药物的生物药剂学分类系统药物高溶解度高透膜性高溶解度低透膜性低溶解度高透膜性低溶解度

低透膜性Ⅰ型Ⅲ型Ⅳ型Ⅱ型7口服药物吸收与剂型设计

药物的BCS分类与体内外相关性预测类型溶解度通透性体内外相关性预测

Ⅰ高

高如果药物胃排空速度比溶速度快，存在体内外相关性，反之则无

Ⅱ低

高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时，难以预测

Ⅲ

高

低透过是吸收的限速过程，吸收与溶出速率无相关性

Ⅳ

低

低溶出和透过都限制药物的吸收，不能预测其体内外相关性8口服药物吸收与剂型设计

Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。

Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。

Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。9口服药物吸收与剂型设计四、药物吸收特征与剂型设计1、三种表征口服药物吸收的参数吸收参数（absorptionnumber,An）剂量参数（dosenumber,Do）溶出参数（dissolutionnumber,Dn）

10口服药物吸收与剂型设计1)

吸收参数(An)吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：

An＝Peff

×Tsi/R

=Tsi/Tabs

式中Peff为有效渗透率，R为肠道半径，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tabs为肠道内药物的吸收时间。对某一个体而言，R为一定值，则Peff及Tsi决定了An值的大小。An也可视为Tsi与Tabs的比值。

11口服药物吸收与剂型设计如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则药物的吸收分数与吸收参数呈以下指数关系：

F=1-e-2An

当An=1时，药物口服最大吸收分数约为86%，只有当An>1，才有可能使药物接近完全吸收。12口服药物吸收与剂型设计2)剂量参数(Do)

剂量参数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计算：

Do=M/V0/Cs

式中M为药物的剂量，V0为溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（250ml），Cs为药物的溶解度。由上式可知，剂量参数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的Cs越大，Do值越小。

如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则Do并不重要。通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。

13口服药物吸收与剂型设计如果吸收过程仅仅不受溶出的限制，F值可用下式计算：F=2An/Do上式表明，吸收分数与An和Do相关。若Do较小或An较大，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好。如果Do较大，部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收，当然还与An值的大小有关。从上式可知，随着Do减小，F值增大，但药物并不一定能达到最大吸收，这是因为吸收指数An也会限制药物的吸收。14口服药物吸收与剂型设计

3)溶出参数(Dn)溶出参数与多种药物特征参数有关，用下式表示：Dn＝(3D/r2)•(Cs/ρ)•Tsi=Tsi/Tdiss

式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，ρ为药物的密度，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。

溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值，但由于受Dn和Do影响，吸收分数F会有很大变化。15口服药物吸收与剂型设计如左图所示，F

与An、Do、Dn存在较为复杂的关系：药物的F大小取决于An、Dn和Do值变化，通常较大的An和Dn值或较小Do值，F值较高；在较高的Dn值和较低的Do值情况下，药物的吸收可达到理论Fmax值（不一定为1值），此时的吸收分数仅仅与An值相关；如果Dn值和Do值均很小，溶出限制了药物吸收，而当Dn值和Do值均很大时，Do值控制药物的吸收；当Dn值较大时，F值随Do的增大而迅速降低，同理，当Do值较小时，F值随Dn值的增大而快速增加。16口服药物吸收与剂型设计2、不同类型药物的剂型（制剂）设计原则

1）Ⅰ型药物

高溶解度、高透膜性，通常有较高的生物利用度，采取以下方法可进一步提高药物的生物利用度。

方法：延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂）

减少药物在胃肠道中的代谢（定位释药制剂、包衣）

口服药物吸收与剂型设计

2）Ⅱ型药物低溶解度、高透膜性，溶出是药物吸收的限速过程，增加药物的溶出速度可大幅度提高药物的生物利用度。方法：

a.制成可溶性盐类物b.制成无定型药物c.加入适量表面活性剂d.增加药物的表面积适宜制成的剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂、微乳、自微乳化系统、包合物、固体分散体等18口服药物吸收与剂型设计3）Ⅲ型药物高溶解度、低透膜性，药物的跨膜限制药物的吸收，改善药物的膜转运可提高药物的生物利用度影响口服药物透膜的主要生理因素有：粘膜粘液层粘膜粘液层可延缓药物的扩散不流动水层不流动水层限制药物在绒毛间的扩散细胞间的紧密连接处紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过生物膜生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物的透过方法：制成前药加入透膜吸收促进剂（见附表）

19口服药物吸收与剂型设计4）Ⅳ型药物

溶解度和透膜性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性。

方法：必须同时解决溶解度和透膜性问题

20口服药物吸收与剂型设计五、口服药物吸收的研究方法

1、体外法

组织流动室法（tissuefluxchambers）

外翻肠囊法（evertedgutsac）

外翻环法(evertedrings)

细胞培养模型（Caco-2细胞系，Caco-2cellline）

21口服药物吸收与剂型设计2、在体法

肠道灌流法(intestineperfusionmethod)，

肠道血管灌流技术(vascularlyperfusedintestine)，

肠肝血管灌流技术（