川崎病的治疗

川崎病的治疗(zhìliáo)王晓华共二十七页概述(ɡàishù)

川崎病（KD）是儿童时期一种急性自限性血管炎，以发热、双侧非渗出性结膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改变，皮疹和颈部(jǐnɡbù)淋巴结病变为临床特征，15％~25％未经治疗KD患儿可出现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张，并可能引起缺血性心脏病或猝死。共二十七页概述(ɡàishù)

多个学科的小儿KD专家修订了既往(jìwǎnɡ)美国心脏病协会制定的KD诊断、治疗和长期随访指南。我的报告以该修订后的指南为理论基础，主要介绍KD的一线治疗药物、静脉丙种球蛋白（IVIG）无反应型KD的治疗以及KD冠状动脉病变的治疗。附：Diagnosis,treatment,andlong-termmanagementofKawasakidisease:astatementforhealthprofessionalsfromtheCommitteeonRheumaticFever,EndocarditisandKawasakiDisease,CouncilonCardiovascularDiseaseintheYoung,AmericanHeartAssociation.共二十七页KD的一线(yīxiàn)治疗药物一、KD的一线治疗药物1、阿司匹林阿司匹林具有重要的抗炎（大剂量）和抗血小板（小剂量）活性，但单独应用并不能降低冠状动脉病变的发生率。2、IVIG

IVIG在KD中的作用包括减少(jiǎnshǎo)炎性因子的产生、抑制内皮细胞的活化、免疫调节、阻断Fc受体、抑制抗体形成、中和细菌和病毒超抗原等。KD急性期应用IVIG治疗可减轻冠状动脉异常已被广泛证实。共二十七页1、阿司匹林(āsīpǐlín)1.1阿司匹林的剂量指南推荐80~100mg/(kgd),分4次口服；日本、中国等使用30~50mg/(kgd),分2~3次服用。1.2阿司匹林的减量与疗程对大剂量阿司匹林治疗的持续时间，各医疗中心不尽相同，指南并没有推荐哪一种更为合理。当停止大剂量阿司匹林后就开始给予小剂量阿司匹林治疗（3~5mg/kgd）。无冠状动脉病变者维持小剂量阿司匹林至6~8周（C级证据）；存在冠状动脉病变，则需持续用药直至(zhízhì)冠状动脉病变消失（B级证据）。共二十七页1、阿司匹林(āsīpǐlín)1.3阿司匹林不能耐受时的处理急性期给予30~50mg/(kgd),热退3d即改为3~5mg/(kgd),同时加服潘生丁3~5mg/(kgd),直至冠脉病变消失。1.4几点注意事项1.4.1指南中尤其指出在应用阿司匹林的同时不能应用布洛芬及其类似物，因为两者同时使用可致不可逆的血小板抑制（B级证据）。1.4.2在感染水痘及流行性感冒时服用阿司匹林会导致(dǎozhì)Reye综合征，此类情况下建议换其他抗血小板药物。共二十七页2、IVIG2.1IVIG剂量指南明确推荐IVIG的用法为单剂2g/kg（A级证据）。2.2IVIG使用时间起病5~10天内使用，如可能7天内开始应用。在起病5天内使用可能会增加IVIG治疗无反应的几率。患儿若已起病10天以上（错失最佳治疗时机），但仍存在无法解释的发热或者存在冠状动脉瘤或者有系统性炎症表现及ESR和CRP仍增高时，也应当(yīngdāng)给予IVIG治疗（C级证据）。共二十七页2、IVIG2.3几点注意事项2.3.1指南指出麻疹和水痘的免疫接种应推迟至患儿应用大剂量IVIG后11个月。2.3.2指南指出即使在起病(qǐbìnɡ)10天内应用大剂量IVIG治疗，仍有5%左右的患儿出现一过性冠状动脉扩张，有1%的患儿发生冠状动脉瘤。共二十七页IVIG无反应(fǎnyìng)型KD的治疗二、IVIG无反应型KD的治疗IVIG无反应指接受初始IVIG治疗后36h仍发热不退(体温>38℃)或热退2~7d后再出现发热并伴有至少(zhìshǎo)1项KD的主要临床特征。下面介绍四种常见选择：

第二剂IVIG、糖皮质激素、他丁类药物、TNF-α抑制剂共二十七页第二(dìèr)剂IVIG大部分专家建议再次应用IVIG2g/kg治疗（C级证据），理论依据来源于公认的IVIG治疗KD的剂量依赖效应(xiàoyìng)。研究表明KD发生冠状动脉病变与患儿血浆IgG水平有关，IgG峰浓度越高，发生冠状动脉病变的可能性越小。共二十七页糖皮质激素

糖皮质激素使用可减轻KD患儿体内炎症，指南中也介绍了数个小样本临床试验报道，对IVIG无反应的KD患儿给予(jǐyǔ)糖皮质激素治疗后症状改善，无明显冠状动脉病变的不良反应。但鉴于有关糖皮质激素对KD患儿冠状动脉病变的疗效仍不确定，故指南提出糖皮质激素的应用限制在使用≥2次IVIG仍无效，且持续发热伴急性炎症表现的患儿（C级证据）。常见用法：甲泼尼龙30mg/kgd，2~3h静滴，1~3d。共二十七页他丁类药物

近几年乌司他丁已广泛用于脓毒血症患者的治疗，因其为广谱蛋白水解酶抑制剂，对粒细胞酶等多种酶有抑制作用，并能降低血浆内皮素水平，从而起到保护血管内皮的作用。有临床报道乌司他丁可迅速缓解患儿体内炎症，减轻临床症状，还可降低冠状动脉损害概率。目前，日本儿科心脏和心脏外科协会在KD治疗指南中已将乌司他丁列为二线药物。乌司他丁常规(chángguī)使用量为5000U/(kg次)，缓慢静脉注射，3次/d，连用1~3d。共二十七页TNF-α抑制剂

目前美国FDA已批准3种可阻断TNF-α的抗体类药物有:嵌合抗体英夫利昔单抗（infliximab）受体Fc融合蛋白依那西普（etanercept）人源化抗体阿达木单抗（adalimumab）其中，英夫利昔单抗、依那西普已证实在IVIG无反应型KD患儿中具有肯定(kěndìng)疗效，并且可以用作IVIG治疗失败后的首选药物。

共二十七页TNF-α抑制剂

国内有研究报道，12例KD患儿接受IVIG治疗≥2次，同时口服阿司匹林、静脉滴注地塞米松等治疗，效果不明显，在采用英夫利西单抗静脉输注后，12h内患儿体温明显降低，24~36h恢复正常；48h皮疹基本消退；3d后末梢血白细胞、ESR及CRP均开始下降，7~10d后基本恢复至正常。临床(línchuánɡ)上建议用量为5mg/(kg次)。共二十七页KD冠状动脉病变(bìngbiàn)的治疗三、KD冠状动脉病变的治疗

KD冠状动脉病变是指冠状动脉炎症性改变,可导致其解剖形态异常,包括(bāokuò)冠状动脉扩张､冠状动脉瘤､冠状动脉狭窄和闭塞等｡

冠状动脉扩张性病变的诊断标准为:(1)小于5岁儿童冠状动脉主干直径>3mm,5岁及5岁以上儿童>4mm;或(2)冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(≥1.5倍);或(3)冠状动脉内径Z值≥2.0｡共二十七页KD冠状动脉病变(bìngbiàn)的治疗1、药物治疗原则:预防和抑制血栓形成;增加冠状动脉血流;预防或解除冠状动脉痉挛;降低心脏工作负担(fùdān)｡抗血小板药物抗凝药物溶栓治疗2、非药物治疗对药物治疗不能改善心脏缺血表现者需采取非药物治疗。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）冠状动脉移植手术（CABG）共二十七页抗血小板药物(yàowù)药物名称剂量不良反应注意事项阿司匹林3~5mg/kgd，一次服用肝功能不全、消化道溃疡、Reye综合征注射流感、水痘疫苗后6周内慎用双嘧达莫2~5mg/kgd，分3次服用对严重冠状动脉狭窄患儿可引起心绞痛无共二十七页抗凝药物(yàowù)

抗凝药应用的指征为出现以下1项者:有巨大冠状动脉瘤形成；或有急性心肌梗死发作病史；或冠状动脉急剧扩张(kuòzhāng)并血栓样回声者｡

常用药物有华法林和低分子肝素。

共二十七页华法林1、用法:0.05~0.12mg/(kgd),1次;3~7d起效;剂量调整期间(qījiān)每周测国际标准化比率,稳定后每1~2个月测1次｡2、注意事项:调整国际标准化比率至1.5~2.5;如出血应用VitKl中和｡降低华法林药效的因素:巴比妥盐､激素､利福平､波生坦及富含VitK的食物,如豆､菠菜､绿色蔬菜。提高华法林药效的因素:水合氯醛､非甾体类消炎药､胺碘酮､他汀类､抗肿瘤､抗生素｡共二十七页低分子(fēnzǐ)肝素用法(yònɡfǎ)：年龄<12个月患儿:

治疗:3mg/(kgd),分2次;预防:1.5mg/(kgd),分2次。

年龄>12个月患儿:治疗:2mg/(kgd),分2次;预防:1mg/(kgd),分2次｡需皮下注射,2次/d,起效快,用于住院患儿治疗血栓形成,长期预防需停药前3d加华法林口服｡不良反应为出血｡共二十七页溶栓治疗(zhìliáo)

KD患儿发生急性冠状动脉(guānzhuàng-dòngmài)阻塞需行溶栓治疗,建议在急性心肌梗死发生的12h内尽早用药,超过12h溶栓意义不大｡治疗目的为使阻塞冠状动脉再通､挽救梗死心肌､提高生存率,个例报道药物溶栓的再通率为70%~80%,结合冠状动脉内溶栓再通率增加10%左右｡在这方面儿科经验有限,可尝试溶栓,但需谨慎。共二十七页溶栓治疗(zhìliáo)药物剂量备注尿激酶单剂4400U/kg，10min以上持续输注4400U/kgh链激酶单剂1000~4000U/kg，30min以上持续输注1000~1500U/kgh出血发生率低，但既往6个月内患链球菌咽炎者谨防过敏并发症组织纤溶酶原激活剂单剂1.25mg/kg持续输注0.1~0.5mg/kgh*6h，然后重新评估冠状动脉畅通率高于链激酶共二十七页经皮冠状动脉(guānzhuàng-dòngmài)介入治疗（PCI）

适应证:有明显缺血症状､体征,或各种负荷试验有缺血表现,或者虽无缺血表现,但冠状动脉重度狭窄(≥75%),有进展成严重冠状动脉缺血性疾病可能的患儿｡PCI技术包括:血管内溶栓､冠状动脉球囊成形术､冠状动脉内支架植入术和旋磨消融术｡PCI术后3~6个月需行冠状动脉造影(zàoyǐng)评估治疗效果,且必须继续抗血栓和抗血小板治疗｡目前其术后再狭窄率､远期效果的数据均有限｡共二十七页冠状动脉(guānzhuàng-dòngmài)移植手术（CABG）如果冠状动脉造影出现以下任何一种情况均应考虑手术治疗:(1)左冠状动脉主干或多支冠状动脉或左前降支远段出现严重闭塞性病变(bìngbiàn)；(2)已经发生过心肌梗死,而且有再发生的可能性,即使只是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；(3)节段性左室收缩功能不良患儿可以施行CABG手术,但最好左室功能良好。共二十七页冠状动脉(guānzhuàng-dòngmài)移植手术（CABG）

行CABG手术须具备的前提包括:负荷影像学检查显示心肌缺血可逆;通过移植血管灌注的心肌仍然具有活力;拟搭桥的血管远端没有显著病变｡

CABG手术比较稳定的年龄为学龄期或以上,对幼儿施行手术要慎重考虑,最好药物维持到学龄期且运动(yùndòng)水平有所提高时再手术｡日本资料显示,移植血管的10年通畅率可达90%以上,术后生活质量明显提高｡