xx注射液工艺风险评估方案

多级强化水质净化生态修复技术多级强化水质净化生态修复技术页脚内容PAGE页脚内容PAGE18多级强化水质净化生态修复技术页脚内容PAGExx股份有限公司标题：xx注射液生产工艺风险管理评估报告评估小组人员：报告批准人：评估日期：年月日至年月日质量风险管理委员会XXX注射液生产工艺风险管理评估报告质量风险管理编号FX-SCGY-2014-001质量风险管理时机类别xx生产工艺质量风险评估报告质量风险评估单位风险评估启动人启动日期年月日质量风险管理小组组长姓名学历/职称所属部门职务质量部质量授权人组员总工办总工生产部生产部经理质量审核办质量副经理工程部经理生产部车间主任验证办验证委员会主任QA部QA主任工程部设备维修员目录1. 概述………………………….42．风险管理的目的………………43. 风险管理小组成员及职责………………….44. 风险评估……………………54．1风险识别……………………54．2风险分析与评价……………54．3风险评估结论………………65. 风险控制……………………85．1风险降低……………………85．2可接受风险…………………96. 风险管理结果和回顾………………………91.概述1.1.产品名称：通用名：1.2.剂型：小容量注射剂1.3.产品规格：10ml：0.1mg5ml：0.05mg1.4.批准文号：1.5.功能主治：1.6.用法用量：静脉滴注，一日1次。每次10～50ml，以0.9%氯化钠或5%～10%葡萄糖注射液适量稀释后滴注。1.7.贮藏：遮光，密闭保存。2.风险管理的目的为确认新建某某小容量注射剂生产系统能够达《药品生产质量管理规范》2010版的要求，并同时满足本企业xx注射液的生产要求，引入风险管理机制，对小容量注射剂生产系统的影响因素进行评估，对可能的危害进行判定,对于每种危害可能产生损害的严重性和危害的发生概率进行了估计,在某一风险水平不可接受时，建议采取了降低风险的措施，并在验证或日常管理中进行控制。3.适用范围适用于XXX注射液生产工艺的风险评估。4.风险各因素评分标准4.1风险因素标准评定4.1.1风险评估方法：遵循FMEA技术（失效模式效果分析）4.1.2失效模式效果分析(FMEA)由三个因素组成：风险的严重性（S）、风险发生的可能性（P）、风险的可检测性（D）。4.1.2.1严重性（S）:主要针对可能危害产品质量数据完整性影响（1～5分）严重性（S）风险系数风险可能导致的结果极高5直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动高4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审核中产生偏差中3尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性低2尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性仍产生较小的影响无影响1此类风险不对产品或数据产生最终影响，同时对产品质量因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性也不会产影响4.1.2.2发生的可能性(P):测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级（1～5分）：可能性(P)风险系数风险可能导致的结果极高5极易发生高4偶尔发生中3很少发生低2发生可能性极低极低1不可能发生4.1.2.3可发现性(D):在潜在风险造成危害前，检测发生的可能性（1～5分）。可检测性(P)风险系数风险可能导致的结果极低5难以检测低4需要专职人员检测中3操作员工能够检测高2一般人员容易检测极高1通过仪器容易检测5.风险级别评判标准5.1RPN=严重性（S）×可能性（P）×可检测性（D）5.2风险评级及措施要求测量范围1-5RPN风险等级描述严重性性×发生可能×可测性1～8低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施严重性性×发生可能×可测性9～36中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采取的措施可以是规程或技术措施，但均应通过验证。37～125高此为不可接受风险，必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能带来降低最终风险水平。验证应先集中确认已采用控制措施且持续执行。6、风险管理成员及其职责序号成员部门职务职责1质量受权人管理组组长批准风险管理计划；②批准风险管理报告。2质量总监组员①负责对参与风险管理人员的资格认可；②全面监督、组织实施风险管理活动；③参与风险分析和评价。3质量经理组员①对风险控制措施的结果组织验证；②组织实施风险管理活动；③审评风险管理报告；4质量审核部组员①全面监督、组织实施风险管理活动；②参与风险分析和评价;③参与风险评估所需进行的验证;5质量控制部组员提供检验过程与风险相关的信息;②参与风险分析和评价6验证办组员参与风险分析和评价②根据风险评估结果，制定验证方案7生产部组员提供生产过程与风险有关的相关信息；②参与风险分析和评价。8生产部组员9物资管理部组员①参与小容量注射剂系统的质量跟踪，并反馈相关信息；②参与风险分析和评价。10工程部组员①参与产品与设备相关的工艺参数的制定，并反馈相关信息；②参与风险分析和评价。11工程部组员7、风险评估7.1风险识别7.1.1生产工艺流程及区域划分图原辅料饮用水xx原辅料饮用水xx注射剂生产工艺流程图反渗透拆外包反渗透拆外包缓冲原辅料暂存称量溶解精滤灌封灭菌检漏印字、包装多效蒸馏水、灯检待检、暂存入库纸箱过滤稀释定容纯化水注射用水检验检验按柜取样缓冲原辅料暂存称量溶解精滤灌封灭菌检漏印字、包装多效蒸馏水、灯检待检、暂存入库纸箱过滤稀释定容纯化水注射用水检验检验按柜取样安瓿安瓿冷却干燥灭菌洗瓶理瓶冷却干燥灭菌洗瓶理瓶一般生产区安瓿、说明书、彩盒一般生产区安瓿、说明书、彩盒D级区D级区C级区C级区A级区A级区7.1.2xx注射剂生产工艺是否设计合理，对生产产品是否能确保，按照小容量注射剂生产工艺系统的工作流程，运用质量风险管理程序逐一识别其潜在的质量危害，以及判定危害产生后的严重程度，以便及时、正确地采取有效措施进行降低或消除风险。7.2小容量注射剂生产系统风险分析与评价7.序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1人流未经批准的人员进入车间未进行正确更衣厂房使用不当产品污染来自于外部环境的活粒子及非活性粒子污染厂房进入控制设计不当不符合OP缺乏培训32212中2物流非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当物料包装的污染导致厂房与产品污染进入控制设计不当不符合OP缺乏培训42324中7.人流、物流进入车间都存在污染的中等风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用监控的方式），风险已经降至可接受水平。7.2序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1纯化水纯化水质量不当有颗粒和化学残留设施污染32212中2注射用水注射用水质量不当存在颗粒化学污染设施污染42216中3压缩空气压缩空气质量不当微生物污染设施污染使用点过滤器损坏44348高纯蒸汽压力温度不够存在颗粒微生物污染操作不当32212中7.2.工艺设备循环系统的纯化水、注射用水、纯蒸汽和压缩空气存在中风险和高风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物和细菌内毒素监测。7.2.3序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1安瓿清洗安瓿未完全浸入超声波水中安瓿位置错误未根据所建立清洗程序进行清洗参数的调整安瓿不洁净/存在颗粒/微生物负载/内毒素交叉污染不当的设备操作/设计不当的工艺参数43224中2安瓿烘干灭菌温度、时间和降温温度达不到要求灭菌不彻底降温达不到要求影响产品质量（安瓿瓶内壁出现水珠）不当的设备操作/设计不当的工艺参数44348高3洁净瓶存放存放环境不符合要求、存放时间过长导致微生物及微粒污染环境不符合要求，放置超过工艺时间43224中7.2.3.洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数(注射用水温度及压力、设备速度)来降低风险。隧道烘箱在烘干灭菌安瓿过程中存在高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控的重点，如：水温、水压、不溶性微粒、细菌内毒素检查、烘干温度、时间等。7.2.序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1配料罐及过滤系统清洁清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当44248高7.2.配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在高风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测来降低风险水平。7.2.序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1称量投料原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序粉尘、颗粒污染环境排风系统操作不当未按SOP操作54240高配方不当工艺参数不当加料操作控制不当上料顺序不正确53345高2药液配制不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH值等）成品不符合质量参数参数不当控制系统不当仪表测量不当43224中3溶液过滤过滤器完整性不当过滤参数不当（压力等）产品不溶性微粒或微生物不合格过滤器不到位或位置不正确过滤器阻塞或不适合的过滤器完整性缺乏参数不当54240高4存放时间缺乏所建立的保留条件（时间等）颗粒或微生物污染溶液配料罐维护不当32224中7.2.6风险评估结论注射剂的配料是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。7.2.7灌装系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1灌装机、管道系统清洁消毒清洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当32212中2灌封装量装量不足或装量过多产品超出规格参数不当药液泵性能不当在线控制不当54240高3灌封封口封口不严或外观不合格颗粒或微生物污染溶液外观质量不合格设计缺陷设备调整不当未按规程操作参数不当44232中4人员操作在A级区操作颗粒或微生物污染溶液设备运行不正常，破瓶、卡瓶，人手进入A级区操作34224中7.2.7.1风险评价灌装机清洁消毒和灌装工艺存在中等风险，发生的可能性较大高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。7.2.序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1控制系统不准各参数的控制不准确温度传感器布置不合理部分产品灭菌不彻底控制温度传感器显示不准确未能监测到冷点的温度、FO值53345高2装载量与配料罐、生产线能力不匹配超量装载影响灭菌效果未按文件规定装载53230中3升降温介质什降温介质对产品造成污染微生物污染纯化水污染33218中4安全柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统安全事故压力超过规定限度开门安全装置失灵43224中5显示记录系统1.温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底传感器失灵线路干扰52220中6未灭菌和已灭菌区分产品混淆未灭菌产品流出硬件措施缺失未按规定执行53345高7.2.8.1灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在中高风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。7.2.9序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1灯检产品漏检不合格品流入市场影响患者健康灯检员视力不合格，培训不到位54480高2印字信息（批号有效期不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性设备性能不当55375高3包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失产品标识不当缺乏病患所需信息产品缺失使用错误说明书的人为失误43224中产品混批影响患者健康清场不彻底55375高7.2.97.2.10序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计材质不适与材质相互作用或材质有利于微生物活动而污染制备及配送系统的设计不当51525中安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当42324中水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染制备及配送系统的设计不当33218中2工艺参数流量不足生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当工艺参数不当32212中3消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低，微生物污染水消毒工艺设计不当工艺参数不当32212中7.2.10.1纯化水系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.11注射用水系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计材质不适于注射用水材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染制备及配送系统的设计不当52550高安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当42324中水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染制备及配送系统的设计不当42216中2工艺参数流量不足生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当工艺参数不当54360高水温不当生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当工艺参数不当42324中3消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低；微生物污染水制备及配送系统的设计不当工艺参数不当34224中3贮存方法贮存时间过长循环温度达不到要求微生物引起的水污染设计的控制系统不当未按规定贮存34224中注射用水系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.12纯蒸汽系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计材质不适于纯蒸汽材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的纯蒸汽污染制备及配送系统的设计不当52440高安装中存在盲管生物膜滋生导致的纯蒸汽污染制备及配送系统的设计不当42432中2工艺参数纯蒸汽压力/温度/流量不适生物膜滋生导致的纯蒸汽污染纯蒸汽的物理属性（干燥度、过热蒸汽不可冷凝体）不当制备及配送系统的设计不当工艺参数不当53460高纯蒸汽系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.13压缩空气序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计材质不适于压缩空气产品污染制备及配送系统的设计不当53460高非无油压缩机油含量超出规格。产品污染制备系统的设计不当53460高2工艺参数压力不足设备故障工艺参数不当43336中压缩空气系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.14空调净化系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计所供应的空气质量不当颗粒引起的产品污染及车间微生物污染过滤器压差不当53460高空气速度小于设定值流向不单一产品污染层流设计不当气流维护不当53345高2工艺参数风量不当空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不当产品污染进风口和排风口位置错误，形成空气不流通区过滤器堵塞造成压差平衡问题进/排风阀调节错误44456高温湿度超出所设定的限制舒适环境缺失工艺参数不当34112低消毒不彻底微生物污染消毒周期不恰当消毒方法不当34224低空调系统存在高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控和在线监测来降低风险水平。7.2.15物料系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1供应商资质不符合规定原材料和包装材料质量不符合规定存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品未进行供应商评估或评估流于形式54240高发运过程不符合要求原材料和包装材料发运过程中破损原材料和包装材料受到污染对发运方式未做要求44348高检验物料不符合标准或工艺要求不符合要求的物料用于生产，影响产品质量未按规定进行验收取样不能代表整批物料的质量5115低2贮存环境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包装材料用于生产未按要求贮存43112低2贮存管理混批产品质量不能追溯产生劣药未按规程管理52440高3领用路线、环境、清洁消毒过程不符合规定物料污染环境或环境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格人为原因监控不到位42216中称量或使用过程不符合规定微粒、微生物污染物料原材料和包装材料受到污染未按SOP进行操作43224种物料的采购、储存和发放过程中，存在的高风险，主要是供应商选择、物料发运和储存管理的环节，通过加强供应商审计和物料的发运与贮存管理，可减低风险水平。8.风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，质量部应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。9．风险控制9.1风险降低风险项目风险描述风险等级风险控制措施是否会产生新的风险人流未经批准的人员进入车间未进行正确更衣中风险人工控制记录设计上只有经过更衣室，才能进入车间OP到位否物流非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当中风险物料进入控制OP到位否纯化水纯化水质量不当中风险周期性取样在线监测（电导率、酸碱度）否注射用水注射用水质量不当中风险周期性取样在线监测（电导率、温度）否压缩空气压缩空气质量不当高风险周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试否纯蒸汽压力温度不够中风险规程规定操作否风机轴承磨损，风机叶变形中风险检查频次由每半年改为每季度，发现时停机进行机组密封维修否安瓿清洗安瓿未完全浸入超声波水中安瓿位置错误未根据所建立清洗程序进行清洗参数的调整中使用控制系统调整设备控制一些参数(注射用水温度及压力、设备速度)否安瓿烘干灭菌温度、时间和降温温度达不到要求高使用控制系统调整设备控制参数(温度及设备速度)否洁净瓶存放存放环境不符合要求、存放时间过长中洁净安瓿瓶放置于与灌封洁净级别一致的环境下，且必须当批使用结束。否配料罐及过滤系统清洁清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序高风险清洁规程的设计不当员工使用方法的不当否称量投料原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序高风险配料区的。SOP详细规定称量操作在批记录中记录步骤及关键参数否药液配制不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH值等）中控制系统在批记录中记录步骤及关键参数否溶液过滤过滤器完整性不当过滤参数不当（压力等）高确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数否存放时间缺乏所建立的保留条件（时间等）中呼吸器的周期性维护根据规程记录关键时间控制并记录保留参数否灌装机、管道系统清洁消毒清洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序中清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录否灌封装量装量不足或装量过多高工艺中控制并调整灌装量灌装点探测液位的传感器检测否灌封封口封口不严或外观不合格中调整设备，控制设备运行速度规程规定操作否人员操作在A级区操作中调整设备SOP到位培训到位否控制系统不准各参数的控制不准确温度传感器布置不合理高校验仪表系统维护合理布置探头否装载量与配料罐、生产线能力不匹配中按灭菌柜验证最大装载量配制药品SOP规定装载方式和装载量否升降温介质什降温介质对产品造成污染中按文件规定更换纯化水定期清洁灭菌柜否安全柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统中校验仪表系统维护SOP规定详细注意事项否显示记录系统1.温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失中校验仪表系统维护否未灭菌和已灭菌区分产品混淆高制定详细的管理规程和操作规程否灯检产品漏检不合格品流入市场高选择视力合格，责任心强的灯检员，加强岗前培训和生产过程中的抽查否印字信息（批号有效期不清晰或错误高批次生产前进行目检以确认批号及有效期在线控制否包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失中包装操作开始时进行目检包装工艺中进行在线控制否产品混批高严格清场SOP加强检查否纯化水系统设计材质不适中使用规定的材质（304不锈钢）否安装中存在盲管中按GMP和设计要求进行安装否水与非控制环境接触中密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性否纯化水系统工艺参数流量不足中安装流量计和压力计采用变频控制系统规程规定取样方案否纯化水系统消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当中制定消毒规程定期用纯蒸汽消毒系统系统装有UV灯规程规定取样方案否注射用水系统设计材质不适于注射用水高使用316l低碳不锈钢否安装中存在盲管中按GMP和设计要求进行安装否水与非控制环境接触中密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性否注射用水系统工艺参数流量不足高安装流量计和压力计采用变频控制系统规程规定取样方案否水温不当中温度计到位控制系统监测温度规程规定取样方案否注射用水系统消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当中消毒规程规程规定取样方案否注射用水系统贮存方法贮存时间过长循环温度达不到要求中制定循环贮存规程按规定循环、监测、记录否纯蒸汽系统设计材质不适于纯蒸汽高使用316l低碳不锈钢否安装中存在盲管中按GMP和设计方案进行安装否纯蒸汽系统设计工艺参数纯蒸汽压力/温度/流量不适高安装压力表控制系统规程规定取样方案否压缩空气系统设计材质不适于压缩空气高管路系统使用304不锈钢管关键使用点前安装阻截颗粒及微生物的过滤器否非无油压缩机高规程规定取样方案过滤器过滤油污否压缩空气系统工艺参数压力不足中安装仪表否空调净化系统设计所供应的空气质量不当高仪表安装空调系统控制系统完整性测试A级区安装在线粒子监测系统否空气速度小于设定值流向不单一高空调控制系统完整性测试（适用于HEA过滤器）A级区的在线粒子监测方案否空调净化系统工艺参数风量不当空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不当