第一章 微生物制药学概述课件

第一章微生物制药学概述第一章微生物制药学概述一、生物药物的概念

1、生物药物：泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。2、生物技术制药：采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，叫做生物技术制药。3、生物技术药物：采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。第一章微生物制药学概述现代生物技术医药生物技术生物技术诊断家畜生物技术海洋生物技术生物技术疫苗农业生物技术微生物学

遗传学

细胞生物学化学工程

生物化学

分子生物学第一章微生物制药学概述二、生物药物概述

（一）生物药物的来源

1、定义指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。2、来源以天然的生物材料为主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物等。如用免疫法制得的动物原料，用基因工程技术制得的微生物或其它细胞原料等。

第一章微生物制药学概述（二）生物药物的特性

1、药理学特性（1）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠。（2）药理活性高，（3）

毒副作用小，营养价值高。（4）生理副作用常有发生。如免疫反应、过敏反应等第一章微生物制药学概述2、在生产、制备中的特殊性（1）原料中的有效物质含量低，杂质多且含量高。提取、纯化工艺复杂。（2）

稳定性差。如被自身的酶水解等；理化因素的破坏等，如温度、压力、pH、重金属等。

（3）

易腐败。因此生产过程中对低温、无菌操作要求严格。

（4）

注射用药有特殊要求。所以对药品制剂的均一性、安全性、稳定性、有效性等都有严格的要求。

3、检验上的特殊性

因此生物药物不仅要理化检验指标，更要有生物活性检验指标。

第一章微生物制药学概述（三）、生物药物的分类

1、按药物的化学本质和化学特性来分（1）氨基酸及其衍生物类药物（2）多肽和蛋白质类药物（3）酶与辅酶类药物（4）核酸及其降解物和衍生物类药物（5）糖类药物（6）脂类药物（7）细胞生长因子类（8）生物制品类

第一章微生物制药学概述2、按原料来源来分（1）人体组织来源的生物药物：

如：人血液制品类、人胎盘制品类、人尿制品类（2）动物组织来源的生物药物：如：动物脏器制药（3）植物组织来源的生物药物:

如：常山碱、黄莲素、白果酸等（4）微生物来源的生物药物：如：抗生素、氨基酸、维生素、酶等。（5）

海洋生物来源的药物如：海藻酸、螺旋藻等第一章微生物制药学概述3、按生理功能和用途分类（1）治疗药物如：各种抗生素、药用酶类等（2）预防药物如：疫苗、抗菌剂等（3）诊疗药物如：单克隆抗体、诊断试剂。（4）其它生物医药产品

如：生化制剂、保健品、化妆品、食品、医用材料等。第一章微生物制药学概述三、微生物药物的概念

微生物药物定义：由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。它包括：抗生素

酶抑制剂

免疫调节剂受体拮抗剂抗氧化剂

第一章微生物制药学概述1、微生物是具有潜在治疗效用的新结构化合物的无穷源泉

（1）

微生物分布广。（2）

种类多。（3）易变异。（4）微生物的次级代谢产物的多样性和新颖性。四、寻找微生物药物的基本途径和方法

第一章微生物制药学概述2、涉及主要微生物类型

几种主要放线菌产生的活性物质数量

产生菌活性物质的数目Streptomycesgriseus

灰色链霉菌187Streptomyceshygroscopicus

吸水链霉菌286Streptomyceslavendulae

浅紫灰链霉菌129Streptomycesantibioticus

抗生链霉菌95Streptomycesfradiae

弗氏链霉菌76Micromonosporaspp.小单孢菌386Nocardiaspp.

诺卡氏菌270第一章微生物制药学概述不同来源的微生物

所产生的具有各种结构的活性物质

结构分类化合物数放线菌霉菌灰色链霉菌吸水链霉菌诺卡氏菌曲霉菌，青霉菌核苷酸2552β-内酰胺类2872酮类163138肽类17201255糖肽类12220大环内酯类1177104氨基糖苷类722180安莎类15720聚酯类14250萜类00021其它1128055190合计170264219282第一章微生物制药学概述

分子生物学、药理学作用靶选择

筛选方法设计/实施

高产出筛选系统

活性的鉴定有效性研究

3、筛选途径及方法

微生物学样品的采集（土样）各种各样菌种的分离发酵培养以增加代谢产物多样化再次发酵

化学

活性化合物的鉴别

理化属性/排重

分离/纯化

结构阐明第一章微生物制药学概述第一章微生物制药学概述五、微生物工程

（一）“发酵”一词的涵义1、起源源自拉丁文“fervere”，原意是“沸腾”，用于描述酵母作用于果汁或发芽谷物浸出物（如麦汁）时所呈现的外观。糖类经厌氧代谢而产生CO2。2、生化：厌氧的产能分解代谢。3、发酵工业：泛指通过微生物的大量培养而形成产物的过程，可以是无氧或有氧代谢，产品可以是菌体本身，或是代谢产物。4、涵义扩展：泛指培养生物细胞（含动物、植物和微生物细胞）来制得产物的所有过程。第一章微生物制药学概述（二）、发酵工业发展简史1680年荷兰吕文虎克制成了显微镜，直接观察到微生物的存在。1857年法国著名的生物学家巴斯德用实验证明酒精发酵是由活的酵母引起的，酒的变质是因杂菌污染的结果，同时发明了加入灭菌的方法，即巴斯德灭菌法。1、微生物学基础发展阶段第一章微生物制药学概述

柯赫建立了单种微生物的分离和纯培养技术，使混合菌种的发酵→单一菌种的纯种发酵。

1897年德国的毕希纳进一步发现磨碎了的酵母压榨汁仍能使糖发酵形成酒精，将此含有的具有发酵能力的物质称为酶，第一个提出酶的概念，这就是近代发酵的酶学基础，从生化反应的角度去认识发酵现象的本质，在理论上是一个重大的进步，它对指导各种发酵产品的生产起了重大的作用。第一章微生物制药学概述2、发酵工业的发展阶段初期生物技术产品时期：由于上述科研成果的启示，19世纪末到20世纪30年代，不少工业发酵过程陆续出现，开创了工业微生物的新世纪。这个时期产品的特点：大多数嫌气发酵过程产物，多属于初级代谢产物，过程简单，对生产设备的要求不高，规模一般不大。多采用表面培养法：即将菌种接到灭菌过的液体（或半固体、固体）培养基上，在一定的温度下进行培养的方法，产量取决于培养基的厚度和表面积之间的比例和培养基的量。第一章微生物制药学概述近代生物技术产品时期：20世纪40年代开始出现。如50年代氨基酸工业

60年代酶制剂工业

这一时期产品的特点是：

产品类型多。技术要求高。规模大。技术发展速度快第一章微生物制药学概述现代生物技术产品时期这一时期的特点：应用现代生物技术－DNA重组技术、细胞融合技术等成果进行生产的产品。如：粒细胞集落刺激因子（CSF，ColonyStimulatingFactor）、干扰素、生长激素、胰岛素、乙肝疫苗、淋巴细胞活素－白细胞介素－2等。第一章微生物制药学概述

对发酵产品的生产过程，大致可分为两个阶段：原料培养基发酵提取、精制扩大培养菌种第一章微生物制药学概述发酵阶段：微生物发酵过程，经EMP途径、TCA循环、HMP途径等代谢途径合成产物的过程。又称为上游过程（upstreamprocess)或生物反应过程（Bioprocess）。提供和制备高产优质，足够数量的生物催化剂（游离、固定化），包括原料处理、培养基配制、灭菌、发酵过程控制等工艺。产物提取：经一系列单元操作，提取、精制得到成品的过程。又叫化学过程、后处理技术或下游过程（downstreamprocess)。第一章微生物制药学概述（三）生物催化剂的特性：

生物催化剂是游离的或固定化的细胞或酶的总称。分类如下：生物催化剂细胞（微生物、动物或植物细胞）酶固定化活细胞（增殖细胞）游离游离活细胞（休止细胞）固定化第一章微生物制药学概述与化学催化剂比较：

1、优点：

（1）常温、常压反应，（2）反应速率大，（3）专一性强，（4）一般情况下价廉。

2、缺点：（1）易失活（受热、化学物质、杂菌破坏），稳定性差。（2）对T、pH变化敏感，严格控制条件。（3）活细胞存在个体差异，遗传变异等生物学上特有的问题（波动性）。

第一章微生物制药学概述七、微生物工业的应用范围

（一）按产品类型分1、

微生物菌体发酵：以获得菌体为目的传统的面包酵母，单细胞蛋白SCP（以烃类为碳源）。

药用真菌通过发酵培养的手段生产出与天然产品具有同等疗效的产物，如虫草头孢菌－冬虫夏草产品、灵芝、香菇菌体发酵等。微生物菌体作生物防治剂：如苏云金杆菌杀虫剂Bt。第一章微生物制药学概述2、微生物酶发酵

现代工业应用的酶大都来自微生物发酵。如脂肪酶、淀粉酶、碱性蛋白酶、尿激酶、蚓激酶、链激酶、纳豆激酶等。酶反应实例：葡萄糖果糖固定化葡萄糖异构酶苄青霉素苄青霉素酰化酶6-APAN-酰基DL-氨基酸＋H2O固定化氨基酸酰化酶L-氨基酸＋N-酰基D-氨基酸第一章微生物制药学概述3、微生物代谢产物发酵初级代谢产物和次级代谢产物。如：初级代谢产物是微生物生长繁殖所必须的代谢产物，它们的生源和生物合成过程在各种微生物体内基本相同。如：氨基酸、核苷酸、蛋白质、核酸、类脂、糖类等。次级代谢产物是微生物代谢产生的，而与菌体生长、繁殖无明确关系的代谢产物，如抗生素、生物碱、色素、植物生长激素等，它们的生物合成有种的特异型。如：抗生素、生物碱、细菌毒素、植物生长因子、色素（红曲色素）等。

第一章微生物制药学概述4、微生物转化发酵

指利用微生物细胞的一种酶或多种酶或多种酶把一种化合物转变为结构相关的更有经济价值的产物的生化反应。它的优点：专一性好。产量高。反应条件温和。可在某一化合物特定的分子部位进行反应，而这些部位往往用化学方法难以进行反应。可利用几种微生物联合在不同部位进行反应。第一章微生物制药学概述5、生物技术的生物细胞发酵

利用生物技术所获得到生物细胞，如DNA重组的“工程菌”，细胞融合所得到的“杂交”细胞，以及动植物细胞或固定化活细胞等进行培养的新型发酵，其产物可以是各种各样的，所用的发酵设备是各种类型的新型生物反应器，发酵工艺也与传统的工艺有所不同。

如:Erythropoietin（EPO，促红细胞生成素），insulin（胰岛素)，Interferon-α（α-IFN，α-干扰素），Hepatitis-B（乙肝疫苗），TissuePlasminogenActivator（t-PA，组织血纤维蛋白溶酶原激活素），Growthhormone（生长激素）。第一章微生物制药学概述实例抗贫血药物----EPO促红细胞生成素(EPO)属于”糖蛋白激素类”内源性生理物质,能直接促进红细胞的生成，对人体来说是一种极其重要的生理物质．肾脏是人体内生成EPO的主要源泉，肝脏里也能合成少量EPO，正常人体内一般不缺EPO，肾衰患者肾脏中EPO分泌量急剧减少，从而出现贫血现象．补充外源性EPO可挽救严重肾衰病人的生命．EPO已成为人体血红细胞减少症及抗贫血市场中一类当红品种．第一章微生物制药学概述促红细胞生长素纯品最初从再生障碍性贫血患者尿液中获得。采用基因工程技术研制的促红细胞生长素获得成功。第一章微生物制药学概述（二）按产业范围分1、食品工业

（1）调味品：酱油、醋、味精（谷氨酸一钠）、泡菜、豆腐乳。

（2）含醇饮料：葡萄酒、黄酒、各种白酒、啤酒等，白兰地、威士忌、伏特加及新型发酵饮料，活性乳酸饮料，发酵乳制品：干酪、酸奶。

第一章微生物制药学概述（3）

食品添加剂：

a、酸味剂：乳酸、柠檬酸、苹果酸等（汽水、糖果、饮料）b、氨基酸：赖氨酸（食品强化剂：小麦＋0.1％Lys，营养价值提高10倍；大米＋0.1％Lys＋0.2％Thr，提高30倍。）c、保鲜剂：异维生素C（啤酒防止混浊方面效果很好），葡萄糖氧化酶（抗氧剂，防止食品变褐色、产生异味、混浊）。第一章微生物制药学概述d

甜味剂：淀粉→制糖（葡萄糖）（a－淀粉酶，糖化酶），葡萄糖→果糖（甜度为葡萄糖的二倍）（葡萄糖异构酶）转化后者为前者是节约用糖的途径。生产高果糖浆、果葡糖浆（含部分果糖、葡萄糖）e、助鲜剂：肌苷酸，鸟苷酸，强力味精（呈味核苷酸）f、增稠剂：右旋糖酐葡聚糖、茁霉多糖（普鲁兰多糖）g、色素：食用色素主要为黄色与红色。微生物生产这类色素的潜力很大，如B-胡萝卜素可用Choanephorusp.发酵法生产（红曲霉）h、葡萄糖酸内酯：黑曲霉生产，凝固剂，用于制作内酯豆腐。i、

食品防腐剂：乳链菌肽（Nisins）第一章微生物制药学概述实例：纳他霉素

纳他霉素是由纳塔尔链霉菌（Streptomycesnatalensis）、恰塔努加链霉菌（Streptomyceschatanoogensis）和褐黄孢链霉菌（Streptomycesgilvosporeus）等链霉菌合成，几乎对全部的真菌都具有抑制和杀灭活性，抑菌谱系广泛,但无抗细菌活性。纳他霉素对人体无害，很难被人体消化道吸收，而且微生物很难对其产生抗性。多烯烃大环内酯类抗真菌剂

第一章微生物制药学概述作为天然的防腐剂，纳他霉素具有以下许多优点：延长食品的保质期，防止酵母和霉菌引起的变质；减少因为变质而引起的食品回收，降低生产成本；满足消费者对天然食品的要求；不改变食品的风味；低剂量、高效率；抗菌作用时间长。纳他霉素已作为一种天然的生物食品防腐剂可以广泛应用于易受真菌污染的食品工业各领域。

第一章微生物制药学概述关于食品添加剂的报道1.都市快报2012年2月7日报道：“砂糖的毒性真相”---糖对人体的危害与烟酒相当。引自《Nature》发表文章。2.都市快报2012年2月11日报道：红牛功能饮料含6种添加剂，3种未获批，苯甲酸钠和咖啡因反应生成国家一类精神药品安纳咖（又称苯甲酸钠咖啡因）第一章微生物制药学概述2、医药工业

（1）抗生素：如青霉素、制霉素、井冈霉素等抗细菌、真菌、原虫、肿瘤病毒等抗生素。（2）各种氨基酸：如r－酪氨酸有治疗脑震荡作用，精氨酸增强肝功能。

（3）维生素：如抗坏血酸（维生素C），抗坏血病；B胡萝卜素，维生素A元（前体），维生素A－抗干眼病维生素的前体（4）甾体激素：如可的松、氢化可的松（调节糖代谢，又有消炎功用）。第一章微生物制药学概述（5）核苷酸：如肌苷：治疗心脏病、白血病、血小板下降、肝病等。（6）多糖类：如右旋糖酐葡聚糖（代血浆）。在食品工业上用作增稠剂，聚合氨基酸作人造皮肤。第一章微生物制药学概述第一章微生物制药学概述3、化工原料

（1）醇及溶剂：如乙醇（医用、食用、工业溶剂；甘油（丙三醇）、丙酮、丁醇等。

（2）有机酸：如乳酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、衣康酸（用在塑料工业上），苹果酸、葡萄糖酸等。

（3）多糖：如右旋糖酐、黄原胶（可用于油田三次采油），茁霉多糖。（4）酶制剂：如蛋白酶（洗涤剂）、日用化工、脂肪酶。第一章微生物制药学概述4、农业

（1）生物农药：如春雷霉素、多氧霉素、井冈霉素、依维霉素、链霉素等医用抗生素也可防治植物病虫害，苏云金杆菌，赤霉素等。

（2）微生物除草剂：如环己酰胺、双丙磷A、谷氨酰胺合成酶等。

12-16C的烷烃可被微生物利用生产单细胞蛋白（SCP，SingleCellProtein）石油代粮发酵

5、石油发酵

第一章微生物制药学概述6、污水处理（指生化处理）

生物需氧量BOD、化学需氧量COD（代表污水的清洁程度），污水排放的国际标准是BOD<60mg/l，COD<100mg/l。（1）沼气发酵：有机废弃物嫌气发酵产物－甲烷。（2）乙醇发酵：掺入汽油制含醇汽油－汽车燃料，解决燃料不足。（3）纤维水解利用：自然界存在许多未开发利用的纤维素。

（4）生物柴油—微藻培养7、能源开发

第一章微生物制药学概述八、工业微生物的特点

1、微生物生长快、周期短，可以在短时间得到大量产品。2、生产条件要求不苛刻，反应条件温和，设备要求低，不需用到有毒溶剂。3、易获得新菌种，基因工程和细胞工程还可构建自然界不存在的新菌种。

4、原料来源丰富、价廉易得，主要是一些可再生的农副原料或某些工业废料5、产品多种多样，可生产结构复杂，无法用其它方法生产的贵重药物、生理活性物质、特殊功能物质等。第一章微生物制药学概述《微生物制药学》课程简介

课程性质—专业学位课学习方法授课计划(课程内容)课程考核答疑地点:东配楼223室教师联系方式：短号：668191第一章微生物制药学概述课程建设情况●《微生物制药学》是国家特色专业---制药工程专业一门重要的专业必修课●校级精品课程●课程网站及网络课程建设相关网址链接:浙工大主页→→精品课程→→微生物制药学（任课教师：王普）→用户名→密码→进入第一