肿瘤相关静脉血栓栓塞症的防治

肿瘤相关静脉血栓栓塞症的防治UsedbyGSKMedicalispermittedonly.CNRX/NAD/0139/15,validuntilDec2017.多研究显示：肿瘤患者VTE发病率高VTE年发生率：1/2001，是非肿瘤人群的4-7倍2肿瘤患者症状性VTE发生率1：15%尸检VTE发生率3：50%VTE复发风险更高1：是非肿瘤患者的1.72倍1.BloodTransfus2011;9:120-38.2.JeanM,etal.NEnglJMed2014;370:2515-9.3.LymanGH,et

al.J

ClinOncol.2007;25(34):5490-5505.VTE：静脉血栓栓塞症VTE高风险贯穿整个肿瘤病程3LymanGH.Cancer.

2011

Apr1;117(7):1334-49.StreiffMB.ClinAdvHematol

Oncol.

2013Jun;11(6):349-57.VTE：静脉血栓栓塞症诊断住院化疗缓解转移死亡恶性肿瘤患者的VTE风险普通人群的VTE风险时间风险（OddsRatio）临床上，无明显诱因发生的DVT应警惕肿瘤的存在4StreiffMB.ClinAdvHematol

Oncol.

2013Jun;11(6):349-57.Haematologica.2008Feb;93(2):273-8.(N=424)临床经验告诉我们，有时，DVT可作为恶性肿瘤的信使，当无明显诱因下发生DVT时，应警惕患有恶性肿瘤的可能性，可建议患者筛查。临床上被诊断为VTE的患者中，约有20%存在恶性肿瘤。DVT：深静脉血栓为什么肿瘤与VTE关系如此密切？肿瘤及肿瘤的治疗涵盖了血栓形成的三大因素RudolfVirchow(1821-1902)血液淤滞血管壁损伤Virchow三角高凝状态1.PrevitaliE,BucciarelliP,PassamontiSM,etal.Riskfactorsforvenousandarterialthrombosis.BloodTransfus.2011Apr;9(2):120-382.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2015.直接侵蚀、静脉穿刺、手术操作、放化疗损伤内皮、细胞因子损伤内皮促凝因子、手术创伤、手术感染、应激反应卧床、体弱、癌栓、肿瘤压迫肿瘤患者VTE高风险的机制——慢性高凝状态7Kuderer

NM,etal.Journalofclinicaloncology2009;27(29):4902-4911uPART-PAPAIuPA肿瘤抗原或免疫复合物细胞因子IL-1,TNF,VEGFTFTMPAITPA内皮细胞T-PA：组织纤溶酶原激活物uPA：尿激酶纤溶酶原激活物PAI：纤溶酶原激活物抑制剂TF：组织因子IL-1：白介素1P：蛋白质TM：血栓调节蛋白TNF：肿瘤坏死因子VEGF：血管内皮生长因子F：因子FV-R：因子V受体uPA：尿激酶纤溶酶原激活物受体高凝激活血小板激活凝血级联反应血管内皮处于易栓状态肿瘤与VTE的密切关系带来什么后果？恶性肿瘤合并VTE死亡风险大幅上升一项对于美国Medicare数据库的研究分析了恶性肿瘤、非恶性疾病、DVT/PE以及恶性肿瘤合并DVT/PE等几种情况下的死亡风险。结论提示，恶性肿瘤合并VTE的死亡风险大幅上升（p=0.0001）。9LevitanN,etal.Medicine(Baltimore).

1999Sep;78(5):285-91.非恶性疾病包括：卒中、冠脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、肺炎、糖尿病、肾病综合征、充血性心力衰竭等天数死亡概率恶性肿瘤非恶性疾病仅DVT/PE恶性肿瘤合并DVT/PE9肿瘤患者术后30天内的首要致死原因是VTEThe@RISTOSProject肿瘤患者术后死亡原因前瞻观察性研究.共纳入2373例肿瘤手术后患者,30天死亡率为1.72%（41人）AnnSurg2006;243:89-95因此，国内外指南一致指出

要重视肿瘤相关VTE的防治NCCN2015（美国国立综合癌症网络）ASCO2013（美国临床肿瘤学会）肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）ACCP9（美国胸科医师协会）NHS（英国国家医疗服务体系）ESMO（欧洲肿瘤内科学会）如何预防肿瘤相关VTE？危险因素得分：1分年龄41-60岁败血症（1个月内）小手术静脉曲张BMI>25kg/㎡肺功能异常下肢水肿急性心肌梗塞严重肺部疾病，包括肺炎（1个月内）充血性心力衰竭（1个月内）妊娠期或产后肠炎病史不明原因死产或习惯性流产口服避孕药或激素替代治疗需要卧床休息的患者对于肿瘤手术患者

ACCP9推荐进行Caprini风险评分危险因素得分：3分年龄≥75岁狼疮抗凝物阳性VTE病史抗心磷脂抗体阳性VTE家族史血清同型半胱氨酸升高因子VLeiden阳性肝素诱导的血小板减少症凝血酶原20210A阳性其他先天性或获得性血栓症危险因素得分：5分脑卒中（1个月内）髋关节、骨盆或下肢骨折择期关节置换术急性脊柱损伤（1个月内）危险因素得分：2分年龄61-74岁恶性肿瘤关节镜手术卧床（>72h）开放式大手术（>45min）石膏固定腹腔镜手术（>45min）中央静脉通路MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.ACCP9：肿瘤手术患者可根据

Caprini评分和出血风险选择VTE预防策略MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.*VTE高危，有肝素类禁忌或无条件应用，但无高出血风险时，推荐使用小剂量阿司匹林（160mg）;或机械性血栓预防措施，推荐IPC，或两者联用。Caprini评分VTE发生风险一般出血风险人群高危出血风险或出血会导致严重后果的人群0非常低危无需预防1-2低危机械预防措施，推荐IPC3-4中危低分子肝素（LMWH），低剂量普通肝素或机械性血栓预防措施（推荐IPC）机械性血栓预防措施，推荐IPC≥5高危*LMWH或低剂量普通肝素，联用机械性血栓预防措施，弹力袜或IPC机械性血栓预防措施，推荐IPC，直至出血降低可以加用抗凝药物为止高危肿瘤手术*LMWH或低剂量普通肝素，联用机械性血栓预防措施弹力袜或IPC，且延长低分子肝素出院后的使用时间。因癌症需要接受腹腔-盆腔手术患者，建议给予LMWH延期药物预防（4周）优于限期预防（1B级）NCCN2015：住院肿瘤患者的建议NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2015.CBC：全血细胞计数；PT：凝血酶原时间；aPTT：活化部分凝血活酶时间；IPC：间歇式气压装置；GCS：分级加压弹力袜UFH：普通肝素；LMWH：低分子肝素*讨论预防的可行性及抗凝药物预防VTE的风险/获益除标明1类推荐外，其余均为2A类推荐，红色为2015年更新部分风险人群诊断检查初步预防成年内外科患者诊断肿瘤或临床可疑肿瘤鼓励医护人员讨论VTE风险因素，VTE预防，以及患者依从性的重要性首次诊断检查：病史和体检CBC，包括血小板计数PTaPTT肝肾功能检查抗凝治疗禁忌否是预防性抗凝治疗（1类）*（高危手术患者，如腹盆腔手术，考虑术前给予UFH或LMWH）±IPC±GCS机械性预防IPC±GCS

出院后VTE预防NCCN2015：已出院或非卧床肿瘤患者的建议NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2015.风险人群成人内外科患者确诊肿瘤住院期间接受VTE预防的患者拟出院的肿瘤住院患者门诊高危患者鼓励医护人员讨论VTE风险因素，VTE预防，以及患者依从性的重要性肿瘤手术患者出院后VTE一级预防，建议持续直至手术后4周（特别是高风险的腹部或盆腔肿瘤手术患者*）沙立度胺或来那度胺治疗的多发性骨髓瘤高危：VTE抗凝预防低危：建议阿司匹林内科肿瘤患者*VTE高危的腹部或骨盆癌症手术的患者包括：胃肠恶性肿瘤手术既往VTE病史麻醉时间超过2h晚期癌症围手术期卧床休息>4d患者年龄在60岁或以上其他患者：除非临床研究，否则不建议常规预防VTE如

Khorana评分≥3，考虑与患者讨论VTE预防的获益及风险均为2A类推荐，红色为2015年更新部分NCCN2015与ACCP9指南

均推荐LMWH用于肿瘤相关VTE的预防推荐使用LMWH预防肿瘤相关VTE对于VTE高风险、因肿瘤需要接受腹腔-盆腔手术、且没有其他大出血高风险的患者，LMWH预防应持续四周那屈肝素（速碧林®）能显著降低肿瘤手术患者

DVT发病率并且不显著增加出血风险MarassiA.etal.Int.Surg.1993;78:166-70.研究终点：DVT发生率失血及输血量一项前瞻性，随机对照，开放性研究，1988年9月至1990年2月纳入胃肠恶性肿瘤腹部手术的患者61名，分别接受速碧林®7500ICU（0.3ml）,qd.sc.（n=30）或不接受任何血栓预防措施治疗（n=31）。研究目的是评估LMWH的疗效安全性。研究终点为DVT发生率（放射性纤维蛋白原摄取试验检测）。p<0.01DVT发生率（%）NSNSFX140：那屈肝素（速碧林®）预防肿瘤相关VTE

兼顾疗效和安全性FX140研究：预防结直肠癌术后患者VTE，速碧林®在症状性VTE发生率更低的同时，出血风险低于依诺肝素。速碧林®组12天时症状性VTE发生率显著低于依诺肝素组速碧林®组12天时大出血发生率显著低于依诺肝素组p=0.012，NNH=247.3%11.5%024681012速碧林®组n=643依诺肝素组n=628发生率（％）36%SimonneauG,etal.JThromb

Haemost2006;4(8):1693-1700.一项多中心、随机、双盲研究，比较速碧林®2850IU(0.3ml)和依诺肝素4000IU(40mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性。入选1288例择期接受结直肠癌手术的患者，分别接受速碧林®2850IU(0.3ml)，qd，皮下注射（n=653），或依诺肝素4000IU(40mg)，qd，皮下注射（n=635）。首剂术前2-4h给药，之后每日早晨给药，疗程为9±2天。研究主要有效终点是第12天静脉造影证实的DVT、有症状DVT或PE的复合事件的发生率；主要安全性终点为12天内大出血，包括致死性。如何治疗肿瘤相关VTE？研究或亚组LMWHn/NVKAn/NRR(固定)95%CI权重%RR(固定)95%CI总数（95%CI）事件总数：40(LMWH)，73（VKA）异质性检测：整体效应检测：比较：LMWHvsVKA结果：VTE复发研究或亚组LMWHn/NVKAn/NRR(固定)95%CI权重%RR(固定)95%CI总数（95%CI）事件总数：37(LMWH)，34（VKA）异质性检测：整体效应检测：比较：LMWHvsVKA结果：大出血系统性综述支持长期低分子肝素

治疗恶性肿瘤相关VTE21LouzadaML,etal.Thromb

Res.2009Apr;123(6):837-44.LMWH：低分子肝素；VKA：维生素K拮抗剂与传统口服抗凝药相比，低分子肝素在降低VTE复发率的同时，不显著增加大出血风险。权威指南推荐低分子肝素一线治疗肿瘤相关VTE对于伴有癌症的下肢DVT或者PE患者，建议LMWH优于VKA治疗（2B级）。对于癌症合并DVT/PE，且没有接受LMWH治疗的患者，建议VKA长期治疗优于达比加群或利伐沙班（2B级）。对于发生下肢DVT或者PE，且合并活动期癌症的患者，如果出血风险不高，推荐延长抗凝治疗优于限期3个月的治疗（1B级）；如果存在高度出血风险，延长抗凝治疗的推荐为2B级。所有接受延长抗凝治疗的患者，都应该定期评估（如，每年）。——ACCP922指南对不同情况下的抗凝强度、抗凝药物的选择和治疗时间做了推荐KearonC,etal.Chest.

2012Feb;141(2Suppl):e419S-94S.ACCP：美国胸科医师学会权威指南推荐低分子肝素一线治疗肿瘤相关VTE急性期管理（5-7天）：推荐LMWH（优选）或普通肝素，不推荐直接口服抗凝药（阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班需要更多临床经验及研究评估其获益和风险）（2A类）。长期管理：优选LMWH单药治疗（不联合华法林）用于近段DVT或者PE的初始6个月治疗，以及无抗凝禁忌症的晚期或转移性肿瘤患者的复发性VTE预防（1类）。不推荐直接口服抗凝药（2A类）。抗凝治疗时间：至少3个月；治疗中的活动性癌症或风险因素持续存在的非导管相关DVT/PE患者，应考虑非限期的抗凝治疗；医护人员应与患者讨论抗凝治疗的获益风险，以决定合适的治疗维持时间（2A类）。——NCCN201523指南对不同情况下的抗凝强度、抗凝药物的选择和治疗时间做了推荐NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease(2015V1).NCCN：美国国家综合癌症网络指南推荐：延长抗凝治疗但是，HowLong?那屈肝素（速碧林®）探索更优的

肿瘤相关DVT的治疗策略25RVT：残余静脉血栓形成：CUS：加压超声成像；BI：出血；F：随访结束时的患者数量在347名已经接受那屈肝素治疗6个月的恶性肿瘤（活动期）合并近端DVT患者中，通过超声检查筛选出242名RVT阳性的患者，随机分成2组，A1组继续给予那屈肝素治疗6个月，A2组停止那屈肝素治疗。主要终点为VTE复发，次要终点为大出血。NapolitanoM,etal.JClinOncol.

2014Nov10;32(32):3607-12.已经接受那屈肝素治疗6个月继续那屈肝素治疗6个月已停止那屈肝素治疗随访6个月12个月18个月分组大出血轻微出血大出血轻微出血大出血轻微出血对于肿瘤相关DVT的患者

使用那屈肝素延长抗凝治疗至6个月可能更为合理26NapolitanoM,etal.JClinOncol.

2014Nov10;32(32):3607-12.A1组（n=119）A2组（n=123）事件数量%数量%P所有VTE复发事件18/11915.127/12321.90.175仅DVT9/185019/2770.4NS之前未受累下肢出现的DVT4/1822.27/2725.9NS大出血75.821.6NS轻微出血97.686.5NS死亡（癌症进展的结果）1210.11915.4NS注：A1组，RVT阳性患者继续接受那屈肝素治疗6个月；A2组，RVT阳性患者停用那屈肝素。VTE，静脉血栓栓塞症；DVT，深静脉血栓。那屈肝素治疗中止后的事件：VTE，18；大出血，3；轻微出血，7。研究结论：对于恶性肿瘤合并DVT患者来说，使用12个月那屈肝素与使用6个月相比，没有带来更大的获益。A1、A2两组的血栓复发和出血事件小结271肿瘤相关VTE发生率高，后果严重，临床需给予足够重视。2LMWH是肿瘤相关VTE防治的优选。谢谢！UsedbyGSKMedicalispermittedonly.CNRX/NAD/0139/15,validuntilDec2017.速碧林®产品关键安全性信息29安全性信息1已被批准的适应症或使用指征在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。治疗已形成的深静脉血栓。联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗。在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。剂量和使用方法1ml低分子肝素相当于9500IU抗凝血因子Xa。在预防和治疗中，低分子肝素应通过皮下注射给药。在血透中，通过血管内注射给药。不能用于肌肉注射脊髓/硬膜外麻醉或脊髓腰椎穿刺时，低分子肝素的给药时机应遵循特殊注意事项。预防性治疗下列推荐内容常规适用于所有全麻下施行手术的患者硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射应酌情考虑。使用频率：每日注射一次剂量：对于中度血栓栓塞形成危险的手术，而且患者没有显示有严重的血栓栓塞危险，每日注射2850IU（0.3ml）就可有效起到预防作用。大约在术前2小时进行第一次注射。高度血栓栓塞形成危险的手术：髋关节和膝关节手术，使用的剂量应该随患者的体重进行调节。每日注射的剂量是：38IU/kg（详见后页表格）术前，例如手术前12小时术后，例如手术后12小时以后每日使用，一直到手术后第三天从手术后第四天起剂量调整为57IU/kg。其他情况：对一些具有高度血栓栓塞形成危险的手术（尤其是肿瘤）和/或患者（尤其是有血栓栓塞疾病病史），2850IU（0.3ml）低分子肝素就足够了。治疗持续时间：依据血栓栓塞形成危险度来选择抗凝治疗时间。对所有病例，这个治疗可辅助其他一些标准的治疗方法如下肢用弹力袜，一直到患者能完全走路为止。对于普外手术，肝素的平均使用时间小于10天。一些骨科手术尤其是髋关节手术，如果需长时间抗凝治疗，可持续使用肝素或随后口服抗凝药物。尽管如此，这些治疗中所伴随的相对危险至今仍未评估。实验室监测：在整个肝素治疗过程中，必需监测血小板计数。安全性信息2对已形成的深静脉栓塞的治疗对深静脉血栓形成有任何怀疑，就应尽快用适当的检测手段予以确定。使用频率：每日2次注射，间隔12小时剂量：每次注射剂量85IU/kg可依据患者的体重范围，按0.1ml/10kg的剂量每12小时注射（详见后页表格）当选择了对应于患者体重的剂量后，应将注射器垂直，调整推杆至所需刻度，从而获取所需的注射剂量。应当注意对体重大于100kg或低于40kg的患者，估计用量比较困难，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。治疗持续时间：低分子肝素的使用时间不应超过10天，包括用抗VitK制剂平衡的时间。除非禁忌，口服抗凝药物应尽早使用治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞每日2次皮下注射86IU抗Xa因子/kg的低分子肝素（间隔12小时），联合使用阿司匹林（推荐剂量：在160～325mg的负荷剂量后，口服剂量75～325mg）初始的86IU抗Xa因子/kg剂量可通过一次性静脉推注和皮下注射给药。治疗时间一般在6天左右达到临床稳定。依据患者体重范围调整剂量（详见后页表格）因为没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要进行溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗，并随访患者。实验室监测：在整个肝素治疗期间，必需监测血小板计数血液透析通过血管注射对于无出血危险或血透持续4小时左右的患者，应在透析开始时通过动脉端单次注射大约65IU/kg剂量的低分子肝素。（详见下方表格）如有必要，可依据患者个体情况或血透技术条件调整使用剂量。如有出血危险，可将标准剂量减半安全性信息3禁忌症和注意事项1禁忌症：低分子肝素禁用于下列情况：对低分子肝素或低分子肝素注射液中任何赋形剂过敏有使用低分子肝素发生血小板减少的病史。与止血异常有关的活动性出血或出血风险的增加，不是由肝素引起的弥散性血管内凝血除外。可能引起出血的器质性损伤(如活动的消化性溃疡)。出血性脑血管意外。急性感染性心内膜炎。接受血栓栓塞疾病，不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞治疗的严重肾功能损害(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。一般不适宜在下列情况中使用本药：严重的肾功能损害、出血性脑血管意外、未控制的高血压。一般不能同以下药物共同使用乙酰水杨酸（镇痛、解热剂量）非甾体类消炎镇痛药右旋糖酐噻氯匹啶注意事项不能肌肉注射肝素诱导的血小板减少症由于存在发生肝素诱导血小板减少症的可能，在使用低分子肝素的治疗过程中，应全程监测血小板计数。罕见有发生血小板减少症的病例报道，有时很严重，可能与静脉或者动脉血栓有关。当在下列情况下使用低分子肝素时应特别注意，因为它们可能与增加出血风险有关：肝功能衰竭严重动脉性高血压消化性溃疡病史或者其他可能引起出血的器质性损伤绒毛膜‐视网膜血管疾病脑部、脊髓或眼外科手术的术后期脊髓/硬膜外麻醉/脊髓腰椎穿刺和伴随用药放置硬膜外导管或合并使用可能影响止血的其他药物如NSAIDs,血小板抑制剂或其他抗凝药物会增加脊髓/硬膜外血肿的风险。外伤或反复硬膜外或脊髓穿刺也会增加风险。因此，下列情况下应该对个人受益/风险经过谨慎评估后再决定是否合用一种神经轴麻醉剂和抗凝药物治疗:对于已经使用抗凝药物治疗的患者，使用神经轴麻醉剂的益处和风险必须经过谨慎权衡。对于计划使用神经轴麻醉进行选择性外科手术的患者，必须谨慎权衡使用抗凝药物的益处和风险。对于进行脊髓腰椎穿刺、脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，低分子肝素注射和脊髓/硬膜外导管或穿刺针的插入或去除操作之间应至少间隔12小时（注射预防剂量的低分子肝素时）或24小时（注射治疗剂量的低分子肝素时）。肾功能损害患者应考虑给予更长的时间间隔。应该经常监测患者有关神经损害的症状和体征。如果发现神经损伤，必须进行紧急治疗。水杨酸，非甾体抗炎药和抗血小板药物在预防或治疗静脉性血栓栓塞疾病以及防止血液透析中发生凝血时，不建议合并使用阿司匹林，其他水杨酸类药物，非甾体类抗炎药物以及抗血小板药物，因为这些药物可能增加出血的风险。当这些联合用药不可避免时，应进行谨慎的临床和生物学监测。在治疗不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞的临床研究中，每日给予低分子肝素和325mg阿司匹林。皮肤坏死皮肤坏死的报道非常罕见。皮肤坏死的部位先出现紫癜或浸润性或疼痛性红斑点，伴有或不伴有全身体征。这种情况下，应该立即终止治疗。药物相互作用-不建议同以下药物联合使用乙酰水杨酸以解热镇痛剂量使用时（包括其衍生物和其他水杨酸制剂）增加出血危险（水杨酸制剂抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用）。非甾体类抗炎镇痛药（全身性）:增加出血危险（非甾体类抗炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用），如果必需联合使用，应加强临床监测右旋糖酐40（胃肠外途径）:增加出血危险（右旋糖酐40抑制血小板功能）。噻氯匹啶:增加出血危险（噻氯匹啶抑制血小板功能）安全性信息4禁忌症和注意事项2同以下药物联合使用时要特别注意皮质类固醇