转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略

如何制定mCRC姑息治疗策略仅供医学专业人士参考整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用合理布局整体治疗策略二线治疗三线及以后治疗一线治疗2016ESMO最新分组：

根据患者的体能状态和治疗目标mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素一线治疗毒性灵活性生活质量/

患者偏好社会经济因素患者特征治疗特征肿瘤特征年龄体力状态器官功能合并症临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态患者特征——不同患者给予不同治疗强度三药治疗±靶向诱导+维持双药治疗±靶向持续治疗诱导+维持单药治疗±靶向治疗强度患者特征肿瘤特征——不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS不同分子分型指导不同靶向药物选择RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗随机研究中>5,000患者的荟萃分析KRAS：WT58%RAS：WT47%更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同右半40%左半60%2016ASCO80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析Tumourlocation:Aprognosticmarker?Apredictivemarker?与单纯化疗相比，

无论原发部位，化疗联合贝伐珠单抗>单纯化疗AVF2107gNO16966未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)13.615.95.48.7811.11824.2右半结肠左半结肠OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS贝伐+化疗

VS单纯化疗P=0.01P＜0.001P=0.01P＜0.001贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群都有疗效获益AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS肿瘤部位和贝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位没有相关性XELOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂

n=351XELOX+贝伐珠单抗n=350FOLFOX4+贝伐珠单抗n=349XELOX(n=317)FOLFOX4(n=317)(K)RASWT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)4、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2RWD(KRASWT)3CALGB80405(RASWT)4RASWT右半单纯化疗中位OS15个月左右5CALGB80405(RASWT)4(K)RASWT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势(K)RASWT左半单纯化疗中位OS20个月左右3药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2P=0.004P=0.01无p值左右半结直肠癌预后：在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右半结肠癌预后好但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌更有可能伴随预后差的相关的基因遗传特征左右半结直肠癌治疗选择：在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果；肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一分析生物标本可以让我们识别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现个体化治疗肿瘤特征——不同肿瘤部位对预后、治疗影响2017年NCCN指南更新--EGFR抑制剂限于RAS野生型左半BRAF突变DiNicolantonioFetal.JClinOncol,2008:26:5705-5712;YardenY,etalNatRes,2001;2；127-137；ArtaleSetal.JClinOncol.2008;26:4217-4219CRYSTAL研究：BRAF突变对治疗及预后的影响VanCutsemE,etal,NEnglJMed2009;360:1408-17FIRE3研究：BRAF突变人群PFS、OS和ORR结果BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者1L治疗

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治疗BRAFMT患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAFMT仅有39%，而BRAFWT患者为60%OS预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS预估时间(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治疗OSforBRAFMTvsBRAFWT氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案TRIBE研究:三药化疗联合贝伐珠单抗初治，不可手术mCRC

(N=508)贝伐珠单抗+

FOLFIRI*

(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R贝伐珠单抗+

5-FU/LV

(n=114)贝伐珠单抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesLoupakisetal,NEngJMed2014中位OS,月n贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)初治，不可手术mCRC

(N=508)贝伐珠单抗+

FOLFIRI*

(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R贝伐珠单抗+

5-FU/LV

(n=114)贝伐珠单抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesTRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗

联合贝伐珠单抗是可选择的方案mCRC患者的一线姑息治疗决策一线治疗综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益贝伐珠单抗耐受性更佳PAP项目大幅降低患者经济负担RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当基于目前的检测，左右半疗效差异背后的原因是分子事件目前的检测条件下肿瘤部位是重要的考量因素贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好患者特征治疗特征肿瘤特征不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：

生存时间与生活质量的双重获益患者接受系统治疗的时间延长：更多的毒性反应住院时间延长费用增加大多数mCRC是相对惰性的肿瘤允许低强度或者间歇治疗最少的治疗控制肿瘤治疗模式的改变三种治疗模式及定义持续治疗continuoustreatment：持续标准化疗或联合靶向药物，直到疾病进展或毒性反应不耐受维持治疗maintenacnetreatment：一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的PFS、减少不良反应、延缓肿瘤相关症状的复发时间和提高患者生活质量间歇治疗intermittenttreatment：标准治疗中达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时完全停止化疗三种治疗模式的比较维持治疗vs持续治疗：OPTIMOX1CONcePTMACRO-2NORDICVII间断治疗vs持续治疗:MRC-COIN：持续vs间歇GISCAD：持续vs间歇MRCCR06：持续vs间歇间断治疗vs维持治疗:OPTIMOX2：维持vs间断CAIROIII：维持vs间断AIO0207：维持vs间断结果基本一致：维持治疗不劣于持续治疗间歇治疗不劣于持续治疗维持治疗PFS优于间断治疗总体而言：不同策略OS无明显差异，但一线策略的肿瘤控制时间和毒副反应有差异三种治疗模式比较ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.CFI并非适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX研究的启示维持治疗：预后差的高危患者CFI：预后好的低危患者能拥有>3个月的CFI患者仅22%，且基线难以预测获益人群维持治疗可能是适合多数患者的一种治疗策略，日益获认可指南：与持续治疗和间断治疗相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略维持治疗得到各大指南一致推荐Publishedonline2016Jan14.《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》2015ESMOGuideline一线治疗治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗一般化疗2~3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4~6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。指南中建议的一线治疗时长为3~6个月。NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。诱导化疗时间过短，对患者可能造成不利影响适合维持治疗的人群及诱导化疗时间贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFSPFS：9.7个月PFS：10.4个月PFS：11.0个月PFS：12.2个月PFS：13.0个月OS亚组分析

维持治疗组

观察组

亚组

事件/N 事件/NHR(95%CI)

对诱导治疗的反应

CR/PR 141/182156/184 0.77(0.57–1.04)

SD 88/9683/951.03(0.69–1.53) 分组

异时性转移 48/5972/88 1.06(0.65–1.73)

同时性转移/原发灶未切

108/12393/107 1.03(0.72–1.49)

同时性转移/原发灶切除

73/9674/84 0.50(0.33–0.77)总体结果

229/278 239/279 0.85(0.71–1.02)亚组分析在99%CI,总体在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio维持治疗组更优观察组更优贝伐珠单抗维持治疗的优势人群——CAIRO3CAPOX-B维持治疗后PFS(%)02040608010001224364860ALLWT{PFS2ANYMT{观察维持观察维持8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.53(0.36-0.79)P…0.62(0.47-0.81)0.54时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALLWT{ANYMT{观察维持观察维持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-24.0)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.63(0.41-0.96)P…0.84(0.63-1.13)0.27时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF状态CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS2016ASCO贝伐珠单抗+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFS贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFS贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFS贝伐+XELOXCAIRO3(优效)主要终点PFS2贝伐+低剂量的卡培他滨贝伐

5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗+XELOX(6周期)PFS(m)POS(m)PA:9.70.6520.00.38A+Xelox:10.423.2A+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*A+T:5.75*0.00522.8*0.51A:4.57*21.5A+C:110.00223.80.1A+Xelox:8.320.2A+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7A:4.8*26.2*O:3.6*23.1*维持治疗的方案——化疗药物和靶向药物联合维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中FU类+贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确mCRC患者的二线治疗选择抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3药物FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%SPIRITT研究：

二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接受过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生mCRC患者

(n=182)帕尼单抗6mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗

5或10mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.80.60.40.20.0帕尼单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.41.00.80.60.40.20.0HR=1.01（）HR=1.06（） 02468101214 161820222426283032

04

8

12

16

2024

28

32

36

4044485256

Prodige18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTCQLQ-C30标准)既往一线含FU化疗(联合伊立替康或奥沙利铂)联合贝伐珠单抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD

R贝伐珠单抗西妥昔单抗P4个月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1组织学或细胞学确认为结肠腺癌*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,crossovermCRC患者的三线治疗选择BOND研究：

西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者（n=329）西妥昔单抗+伊立替康（n=218）西妥昔单抗（n=111）主要研究终点:ORR西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗

(n=111)p-value总缓解率(