结直肠癌内科治疗的现状

结直肠癌内科治疗的现状中南大学湘雅医院肿瘤科钟美佐01目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放疗；分子靶向药物治疗；其他02外科手术仍然是治愈大肠癌（早期）的仅有手段现状新辅助化疗辅助化疗姑息性化疗其他

01CPT-1103Oxaliplatin025-FUXeloda治疗CRC主要化疗药物目前常用的基本方案015-FU和甲酰四氢叶酸钙03FOLFIRI方案02FOLFOX系列04XELOX方案01NO16968研究：02XELOX——结肠癌辅助治疗Chemo/

radiotherapy-naivestageIIICC

N=1886主要终点:DFS优效性次要终点:无复发生存,总生存,安全性n=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

NBolus5-FU/LV

MayoClinicorRoswellParkXELOXXeloda1000mg/m2bidd1–14

oxaliplatin130mg/m2d1q3wSchmolletal.JCO2007;HallerESMO20091研究计划开始的时间是2002年,当时结肠癌辅助治疗的标准方案是推注5-FU/LV(MayoClinic或RoswellPark方案)2当时两个大型研究正在进行中，即奥沙利铂联合推注或输注5-FU/LV(NSABPC-07和MOSAIC研究)3基于X-ACT研究结果，本研究选择口服氟尿嘧啶－希罗达联合奥沙利铂对比当时的标准方案(推注5-FU/LV)4和NSABPC-07、MOSAIC研究（含II期和III期患者）不同的是，本研究中仅包括III期结肠癌患者（考虑到X-ACT研究也只有III期患者）XELOXA研究背景XELOX

n=9445-FU/LVMayon=6645-FU/LVRoswelln=278原发肿瘤(%)T1326T2878T3747376T415189局部淋巴结(%)N1656467N2353633淋巴结检查的数目<82326238–12262422>12515055ITTpopulationSchmolletal.JCO2007NO16968研究达到主要研究终点：

XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9% Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)EstimatedprobabilityYearsNO16968研究达到主要研究终点：

XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%EstimatedprobabilityYears4-year

DFS1.00.00.20.40.60.8XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Years1.00.00.20.40.60.80123456EstimatedprobabilityYearsXELOX (n=944) 77.6% 5-year

overallsurvival5-FU/LV (n=942) 74.2% HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486Absolutedifference

at5years:3.4%Grade3/4AEs(%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒细胞减少性发热0.44.2中性粒细胞减少8.815.9腹泻19.420.2口腔炎0.68.9恶心5.24.5呕吐6.23.3手足综合征5.40.6神经感觉异常11.40.1DFSFOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)3-yr172.265.30.76

(0.62–0.92)5-yr266.458.90.78

(0.65–0.93)

p=0.005DFSFOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)3-yr172.265.30.76

(0.62–0.92)5-yr266.458.90.78

(0.65–0.93)

p=0.005 XELOX5-FU/LV0.80

3-yr370.966.5(0.69–0.93)

p=0.0045NO16968NO16968 XELOX5-FU/LV

5-yr3 66.159.8XELOX(n=944)*中位观察时间:57.0months**中位随访:71.3months交叉试验比较ITTpopulationFOLFOX4(n=672)72.2%3-yrDFS5-yrDFS66.4%70.9%1.00.40.60.8NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2,3**66.1%Years012341.Halleretal.ESMO2009

2.Andréetal.NEJM2004

3.Andréetal.JCO2009NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS（III期患者）Estimatedprobability56Median

followup(months)FOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)4-yr180.277.00.86

(0.69–1.08)6-yr372.968.70.80

(0.65–0.97)

p=0.023ITTpopulation5-yr2 XELOX5-FU/LV0.87

77.6 74.2(0.72–1.05)

p=0.1486NO169681.deGramontetal.ASCO2005

2.Halleretal.ESMO2009

3.Andréetal.JCO20091.00.40.60.81.Halleret

al.ESMO2009

2.Andréetal.JCO200912345678Years0XELOX(n=944)FOLFOX477.6%5-yrOS72.9%(n=672)NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2**6-yrOSEstimatedprobability––*中位观察时间:57.0months**中位随访:81.9months

交叉试验比较ITTpopulationNO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

OS（III期患者）Grade3/4AEs(%)XELOXn=938FOLFOX4

(MOSAIC)*n=1108中性粒细胞减少性发热0.41.8中性粒细胞减少8.841.1腹泻19.410.8口腔炎0.62.7恶心5.25.1呕吐6.25.8手足综合征5.42.0神经感觉异常11.412.4疗效与推注5-FU/LV相比，XELOX显著提高DFS、RFS倾向于具有更好的OS（随访正在进行中）与FOLFOX4方案交叉分析比较，具有相似的DFS和OS获益良好的安全特性服药方便更少的随访次数，无须中心静脉置管ML18544/ACCORD12新辅助研究：希罗达＋放疗vsXELOX+放疗。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异，但放疗＋XELOX组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。局部进展期直肠癌：

术前Xeloda＋RTvs术后Xeloda＋RTIII期研究J.Parket

al.ESMO2009（AbstraPD-6029）剂量：Xeloda1650mg/m2/d；RT:50Gy01入组时间：，117位LARC患者（cT3或者N＋）进入术前放化疗组，123位患者进入术后放化疗组01两组间基线特征较均衡，但术前组低位直肠癌(距肛缘≤5cm)较多（60％vs46％，p＝0.041）01疗效：低位直肠癌患者中，术前放化疗组具有更高的保肛率（60％vs46％，p＝0.008）两组间5年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差别。安全性:≥3级不良事件的发生率：术前放化疗组为15％；术后组为16％。结论：口服希罗达联合放疗术前术后治疗，均具有良好的耐受性，低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。贝伐珠单抗CRC关键临床研究mCRC一线治疗：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展

主要研究终点:OS

次要研究终点:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS贝伐珠单抗组显著提高缓解率Hurwitz,etal.NEJM2004

IFL+安慰剂

(n=411)

IFL+贝伐珠单抗(n=402)

ORR(%)95%置信区间

CR(%)PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

缓解持续时间(月)95%置信区间

P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

不论K-Ras状态，贝伐珠单抗治疗

均可显著获得PFS的延长Inceetal.JNCI2005;1.00.80.60.40.20.005 10 1520 Months

5.59.37.413.5HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 MonthsIFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free13.619.917.6>27.7HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.860374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.NEJM2004AVF2107g:安全性概况*p＜0.01，与安慰剂相比患者（%） IFL+安慰剂IFL+贝伐珠单抗（n=397） （n=393）任何3/4级事件70.484.9*导致研究中止的事件7.18.4导致死亡的事件2.82.660天死亡率 4.93.0*p<0.05

患者(%)

IFL+安慰剂

(n=397)

IFL+贝伐珠单抗

(n=393)

出血

3/4级

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

动脉

静脉

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深静脉炎

3级

6.3

8.9

肺部栓塞

4级

5.1

3.6

任何高血压

3级

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2级

3级

21.7

26.5

3.1

0.8

贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。AVF2107g:研究结论西妥昔单抗CRC关键临床研究

表皮生长因子受体（EGFR，HER1，c-ErbB-1）是一种跨膜糖蛋白，是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种，包括EGFR，HER2，HER3和HER4。

EGFR在许多正常上皮组织中都有表达，包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达，包括头颈部癌和结直肠癌。ExtracellularDomain(BindsLigand)TMDomainCytoplasmicDomain(KinaseActivity)当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白(p21ras)都处于活化状态，无论EGFR是否激活KRAS突变是CRC早期发生的事件，在40–45%的CRC患者会出现KRAS突变与不良预后相关”EGFR信号途径抑制策略TKTKTKTK

EGFR酪氨酸激酶抑制剂：特罗凯、易瑞沙抗EGFR单克隆抗体：爱必妥抗EGFR配体抗体双特异性抗体ImmuneeffectorcellATP21西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体(70%人源化)西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合，竞争性的抑制其与表皮生长因子（EGF）或其它配体如转化生长因子α的结合。3西妥昔单抗的作用机制主要研究终点:PFS（ITT）次要研究终点:OS,ORR,安全性FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCn=1198VanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)ITTKRAS野生型*KRAS突变型*FOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=666)(n=87)(n=105)RR(%)394739.757.34036p=0.0038p=0.0025p=0.46mPFS(月)8.08.98.49.98.17.6HR=0.85;p=0.048HR=0.68;p=0.017HR=1.07;p=0.75mOS(月)23.520HR=0.796;p=0.0094*回顾性研究爱必妥±FOLFIRI一线治疗mCRC中，肿瘤的KRAS突变状态对疗效的影响在FOLFIRI的基础上联合ERBITUX的治疗可以显著延长患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥＋FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大:OS(HR=0.80p=0.0094)PFS(HR=0.70;p=0.0012)缓解率57.3%vs39.7%(p<0.0001)>15%患者经历严重皮肤毒副反应主要研究终点：ORR次要研究终点PFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCn=337RaTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityOPUS研究(II期):K-ras野生型患者疗效数据Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079)CetuximabplusFOLFOX4vsFOLFOX4

(n=179)OS,months22.8vs18.5

(HR=0.855;p=0.3854)PFS,months8.3vs7.2

(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3vs34.0

(OR=2.5512;p=0.0027)最新公布的OS数据，加或不加Cetuximab未见显著性差异在FOLFOX基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10％(46%vs36%，)对于KRAS表达野生型患者，FOLFOX联合爱必妥：OS无显著增加可以显著提高：缓解率(57.3%vs34%;p=0.0027)PFS(HR=0.567;p=0.0064)>10%患者经历严重皮肤毒副反应CRYSTAL和OPUS研究meta分析VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6077)Meta分析共纳入845位来自CRYSTAL和OPUS的Kras野生型患者，其中CRYSTAL研究660位。Meta分析显示cetuximab组OS、PFS、ORR均有显著性差异01OS02CRYSTAL和OPUS研究meta分析解读该meta分析结果需谨慎理解：II期和III期研究数据均采用两个研究的终点不一样：CRYSTAL研究用PFS，OPUS研究用ORR；研究用药也不一样：CRYSTAL研究用以irinotecan为基础化疗方案；OPUS研究用以oxaliplatin为基础方案

大部分数据均来自CRYSTAL研究（占79%分析患者）即使OPUS研究的HR=1.0,meta分析也可能是阳性结果COIN研究结果应纳入，以充实以oxaliplatin为基础方案的数据。西妥昔单抗研究总结KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长KRAS野生型患者OS01对于伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长TTP,但不能显著延长OS02相对于BSC，西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进展生存03贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较Hurwitz

oncologist2009SaltzJCO2008Maughan

ECCO2009VanCutsemECCO2009AvastinPlaceboCetuximabPlaceboIFLXELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOXFOLFIRIP=0.0001p<0.0001n.s.p=0.0012AvastinPlaceboAvastinPlaceboCetuximabPlaceboAvastinPlaceboXELOX/FOLFOXHurwitz

NEJM2004IFL8.6KRASWTKRASWTKRASWT贝伐珠单抗和西妥昔单抗OS数据比较Hurwitz

oncologist2009SaltzJCO2008Maughan

ECCO2009VanCutsemECCO2009AvastinPlaceboCetuximabPlaceboIFLXELOX/FOLFOXFOLFIRIP=0.0001p=0.0094AvastinPlaceboAvastinPlaceboCetuximabPlaceboXELOX/FOLFOXHurwitz

NEJM2004IFLKRASWTKRASWTKRASWT20.321.323.51715.617.927.72019.917.6贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS获益的靶向药物。不论K-RAS状态，贝伐珠单抗用于mCRC治疗均有生存获益。西妥昔单抗联合依立替康为基础方案对KRAS野生型mCRC患者有效。020301总结结直肠癌肝转移药物治疗

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy不可切除的可切除的CRCLM可能切除的CRCLMNeo-andadjuvantneo-adjuvantConversionchemotherapy结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy术前化疗，短期判效，可短至1-2周，最长6周——高效率、准确！个体化！（在体药敏）循证医学证据：延长DFS！可切除的CRCLM结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可能切除的CRCLM先手术不合适！创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM可能切除者：手术前化疗——仍首选！结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy手术前转化性化疗——还是首选！不能切除的CRCLM先手术仍然不合适！转化性术前药物治疗创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM一线联合化疗RR45-55%一线靶向药物治疗RR可以达到59-77%肝转移灶对药物反应更好初治患者耐受性很好循证医学已证实：首选化疗的信心！结直肠癌肝转移治疗选择

——先进行药物治疗优势结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者

首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶

2009年ASCO报告，来自Sloan-KetteringCancerCenter从2000-2006前瞻性数据库中顺序收集233例同时性转移CRC，首选化疗（FOLFOX/FOLFIRI/IFL±贝伐）整个治疗中，217例（93%）不需要切除原发灶，16例（7%）因梗阻或穿孔需要紧急干预，其中10例（4%）非外科干预（支架、放疗）213例（89%）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中47例（20%）在切除转移灶时选择性切除原发灶，8例（3%）开腹时HAI时切除原发灶COX回归分析紧急干预并未改善OS结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无须对原发灶进行预防性切除先进行药物治疗提供更多手术切除机会，先手术增加肿瘤进展、失去转移灶R0切除风险。1不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症，不增加死亡率3延长DFS，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并避免不必要的损害2CHEMO-FIRST总结——结直肠癌同时性肝转移

治疗优化选择？维持治疗概念：在完成一线化疗既定的治疗周期后，对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗。1目的：巩固一线化疗的临床获益，延长疾病控制时间（DCR）。2Maughan(2003)

354例转移性结直肠癌。6个月5-FUCIV；缓解或稳定者随机分为两组，一组原方案继续治疗至PD，另一组待PD