疫性流产白调12-06-09-方超英

免疫性习惯性流产的临床处理

方超英妇产科主任医师湖南省妇幼保健院内容流产的相关概念自身免疫型流产的诊治方法同种免疫型流产的诊治方法一、流产的相关概念十月怀胎很不容易！4自然流产：妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，胚胎及附属物<1000g，孕周<28周。（占妊娠的15%-20%）01习惯性流产：连续发生3次或3次以上自然流产（占妊娠1%）02复发性流产：连续发生2次自然流产03定义：流产的病因：50%不清楚！遗传因素常染色体或性染色体异常染色体数目与结构异常和重组与妊娠失败相关的基因异常（包括多基因因素）母亲疾病黄体功能不全、甲状腺异常、糖尿病、宫腔粘连、肌瘤、宫颈机能不全、米勒管发育异常感染细菌性阴道炎、脲原体和人型支原体、单纯疱疹病毒、沙眼衣原体、弓形虫免疫因素抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体、抗精子抗体、抗胎儿抗体、胚胎毒性抗体、父系HLA共享有毒物质药物、化学物质、避孕措施、射线、酒精其他心理因素、创伤自身免疫型：主要与抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征及其相关的自身抗体，即抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗可抽提的核抗原抗体（ENA）有关同种免疫型：严格地排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病等病因，临床上称为“不明原因习惯性流产”12约50-60%的RSA与免疫紊乱有关免疫型习惯性流产——当前研究热点抗心磷脂抗体：与RSA相关最大，出现频率达90%以上狼疮抗凝物（LA）：抗β2糖蛋白1抗体（抗β2-GP-1）：近年研究发现，该抗体在流产中发挥重要作用自身免疫异常（针对自身的免疫异常）01夫妻间HLA共享（HLA封闭抗体）：与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调有关同种免疫异常（针对他人的免疫异常）02免疫因素对妊娠的影响ACA阳性反复流产主要的病理改变自身免疫型抗磷脂抗体激活血小板自身抗体损伤血管内皮高凝状态子宫—胎盘血管床微血栓形成易感基因：（DQB1*0303等位基因）滋养细胞和胚胎受损二、自身免疫型RSA的诊治方法避免假阳性：自身抗体病因筛查，应在排除急性感染等干扰因素的条件下进行动态检测：每3周检测1次，至少连续检测5次以上，有助于提高APA检出的准确率。联合检测：常规ACA和抗β2-GP-1抗体可提高RSA患者APA的检出率及准确性。抗磷脂抗体（APA）水平波动较大是分型和诊治难点：自身免疫型RSA诊断的注意事项（一）自身免疫型RSA诊断的注意事项（二）免疫抗体的检测要求：至少间隔6周，有≥2次发现血中存在ACA-IgG/IgM型抗体和/或抗β2-GP-1抗体和/或狼疮抗凝物——免疫抑制＋抗凝疗法小剂量、短疗程、个体化：指征：抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高滴度者药物：强的松5mg/d用药时间：自确定妊娠开始免疫抑制疗法：小剂量强的松自身免疫型RSA的治疗（一）疗程长短：根据抗磷脂抗体水平变化用药期间抗体水平转阴——1～2个月可考虑停药合并系统性红斑狼疮(SLE)者——强的松用药剂量及用法根据SLE治疗方案频繁出现阳性或持续阳性者——用药至妊娠结束自身免疫型RSA的治疗（二）自身免疫型RSA的治疗（三）抗凝疗法：阿司匹林或低分子肝素阿司匹林适用：有血小板聚集性增高者[血小板聚集试验（PAGT）]剂量：25-50mg/d，用药时间：从确定妊娠开始至产前3d监测：血小板聚集试验在35～75%/ml，PAGT＜35%停药适用：有高凝状态者低分子肝素：01用药时间：从确定妊娠开始至产前3d用量：为5000U皮下注射，qd到q8h注意：妊娠期间密切监测D-二聚体水平变化，根据D-二聚体水平进行剂量调整。D-二聚体水平在0.2～0.4μg/ml或APTT延长1.5倍以上，停药。D-二聚体水平≥1.0μg/ml或APTT﹤30秒02自身免疫型RSA的治疗（四）三、同种免疫型RSA的诊治方法同种免疫型RSA的诊断临床认定“原因不明”的流产患者为同种免疫型RSA，应严格地排除下列病因：染色体异常生殖道解剖结构异常内分泌失调生殖道感染自身免疫疾病1微量抗丈夫淋巴细胞毒试验：阴性结果表示女方血清中缺乏封闭抗体，易发生习惯性流产酶联免疫法：APIA抗体检测检测封闭抗体：常用方法封闭抗体在正常人群中的阳性率只有10-15%，因此不能作为正常人群中筛查习惯性性流产的指标封闭抗体检测只对不明原因习惯性流产患者有意义注意：2同种免疫RSA诊断方法封闭抗体是HLA、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原等刺激母体免疫系统所产生的一类IgG型抗体01正常妊娠中，封闭抗体能抑制淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA抗原结合，覆盖来自父方的HLA抗原，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受免疫排斥02关于“封闭抗体”小剂量淋巴细胞主动免疫疗法：免疫原：可为患者丈夫或无关第三个体淋巴细胞(男性或女性均可使用)。01湖南省妇幼保健院：妊娠成功率83.8%（今年：550/656例）01与上海同济医院86.7%（325/375例)01同种免疫型RSA治疗方法免疫型流产原因——当在胎盘的HLA父系抗原与母系抗原太相似，母体则不能产生封闭抗体，使母体免疫系统容易对胎儿产生免疫攻击，导致流产。01主动免疫治疗——可促进母体封闭抗体产生，提高免疫耐受，保护胎儿不易受母体免疫系统排斥，从而有利于妊娠获得成功。02主动免疫治疗机理患者有3次或3次以上的自然流产史，无活产、死胎、死产史。经严格的病因筛查，排除染色体异常、生殖道畸形、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫抗体阳性等病因。HLA封闭抗体阴性。IVF治疗中胚胎质量好，内膜形态正常，但胚胎移植>2次不成功。主动免疫治疗指征夫妇双方检查：乙肝两对半、丙肝、HIV、RPR、肝功能、血型如果男方异常，则用无关第三方健康人血淋巴细胞。必须签署知情同意书！010203主动免疫型治疗前准备疗程从孕前开始，孕前主动免疫2次为一个疗程，孕后再主动免疫1个疗程。每次免疫淋巴细胞总数为20～30×106，皮下注射，间隔3周。第一疗程结束后，鼓励患者在3个月内妊娠，如未妊娠则在排除不孕症的情况下，重新进行1个疗程免疫。030201主动免疫治疗程序同种免疫型RSA患者应该检测是否有血小板聚集性增高及高凝状态。01如有高凝状态——则应在主动免疫基础上联合抗凝治疗方案，阿司匹林和(或)低分子肝素。02主动免疫治疗协同方案（一）——主动免疫+阿司匹林+低分子肝素伴有血小板聚集性增高和高凝状态：04——主动免疫+低分子肝素伴有高凝状态：03——主动免疫+阿司匹林伴有血小板聚集性增高：02——主动免疫不伴有血小板聚集性增高和高凝状态：01主动免疫治疗协同方案（二）异体淋巴细胞主动免疫治疗：免疫反应性强、发生快、持续时间短。患者接受治疗后，注射局部皮肤（前臂）可能会有色素沉着、瘙痒、硬结，数月后可自行消失，一般对母亲