抗帕金森病药与治疗阿尔茨海默病药

第17章抗帕金森病药与治疗阿尔茨海默病药教学目的与要求掌握左旋多巴的作用、用途和不良反应；熟悉苯海索治疗帕金森病的作用；了解其他拟多巴胺类药治疗帕金森病的作用。教学内容帕金森病的症状及药物分类。拟多巴胺类药左旋多巴的作用、用途和不良反应。卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭治疗帕金森病的作用。中枢性抗胆碱药苯海索治疗帕金森病的作用。0102中枢神经系统慢性退行性变性疾病分类：神经兴奋毒性假说：谷氨酸-NMDA、AMPA、代谢型谷氨酸受体，钙内流神经细胞凋亡，Caspase家族氧自由基与氧化应激帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）。机制中枢神经系统退行性疾病：对症治疗01最有效：帕金森病02其他：疗效满意度极低03第一节抗帕金森病药帕金森病又称震颤麻痹，进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性病变，典型表现为静止性震颤（自主运动时减少）、肌强直、动作缓慢（运动减少、反应迟钝）、共济失调平衡障碍（步态不稳、跌倒）。黑质内多巴胺能神经元变性，DA合成减少，致黑质-纹状体通路多巴胺能神经抑制功能低下，胆碱能神经兴奋功能相对占优势所致病因:原发性、动脉硬化症、脑炎后遗症、药物（抗精神失常药和止吐药物：氯丙嗪、氟哌啶醇；丙氯拉嗪、甲氧氯普胺（胃复安））兴奋性受体D1抑制性受体D2帕金森病的发病机制脊髓灰质前角运动神经元氧化应激学说DA通过MAO催化代谢

DA（5—HT、

GABA）维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓ACh↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑ACh↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病ACh（—）（+）拟多巴胺药和胆碱受体阻断药抗帕金森病药的分类1分类多巴胺前体药物：左旋多巴多巴胺受体激动剂：溴隐亭左旋多巴的增效药：卡比多巴促多巴胺释放药：金刚烷胺拟多巴胺药2多巴胺前体药物：左旋多巴(L-DOPA)体内过程：口服，胃排空延缓和胃酸增加可降低生物利用度。仅1%进入CNS。L-DA在外周形成多巴胺，不易通过血脑屏障。引起不良反应：恶心、呕吐经尿排泄。01020304治疗帕金森病：主要用于治疗帕金森综合征，对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效.药理作用及应用：最有效的单用的药物作用特点：对轻症、较年轻患者疗效较好，对重症、年老衰弱患者疗效较差；80%患者可获较好的疗效；早期改善肌肉僵直和运动迟缓效果较好，对肌肉震颤症状效果较差；对痴呆不明显;起效慢，2—3周改善，1-6月疗效最强。随着用药时间的延长，疗效逐渐下降，3-5年后不显著。复合制剂：卡比多巴25mg+左旋多巴100mg片剂不良反应早期反应胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐；80%，其他腹胀、腹痛、腹泻等，DA直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体所致。应用氨基酸脱羧酶抑制剂和D2阻断剂多潘立酮，饭后服减轻体位性低血压和心动过速：30%，DA激动DA1受体和β受体所致。合用非特异性单胺氧化酶抑制剂易发生，但司来吉兰可合用。长期反应运动过多症、异动症：服用2年后90%，出现手足、躯体、舌的不自主运动。症状波动：“开-关现象”，“剂末”现象，通过调整用药方案来避免。3-5年后，40%-80%剂末现象：每剂只能改善运动能力1-2小时，很快返回；用药后期有病情波动呈开关现象，关期无效，开期有动作，但呈残废性运动困难。精神症状：幻想、幻视、意识不清、抑郁症，10%-15%，最有效氯氮平、喹迪平治疗.用药护理要点用药护理要点1.药物相互作用

VitB6、非选择性MAOI如苯乙肼、抗精神病药吩噻嗪类、丁酰苯类、抗抑郁药和利血平、拟肾上腺素药、加强副作用；外周脱羧酶抑制药。2.安全性评价3.给药方案（1）治疗PD:从0.5-1g/d开始，每隔2-4d递增0.25-0.75g，通常有效量2-5g/d，小于8g/d。（2）治疗肝昏迷：0.3-0.4g/d，加入Gs500ml中，完全清醒后减至0.2g/d，1-2d后停药。左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶AADC抑制剂卡比多巴不通过血脑屏障，能抑制多巴脱羧酶，防止左旋多巴在外周转变为DA；单用无效，与左旋多巴合用（复方心宁美控释剂）优点如下：外周的DA产生减少；使左旋多巴用量减少75%；不良反应减轻，作用不受维生素B6干扰。选择性MAO抑制剂：单胺氧化酶MAO：A型，肠道；B型，黑质-纹状体司来吉兰，丙炔苯丙胺迅速通过血脑屏障，低剂量﹤10mg/d，选择性抑制MAO-B型，不抑制A型，作用温和,合用L-DOPA大剂量﹥10mg/d，也抑制MAO的A型，避免神经保护剂，联用vitE代谢产物苯丙胺和甲基苯丙胺的副作用如焦虑、失眠、幻觉213T抑制剂硝替卡朋：不易通过血脑屏障，外周T抑制剂托卡朋：中枢和外周T抑制剂，主要肝毒性，其他无效的患者4恩他卡朋：外周T抑制剂溴隐亭：D2强激动，D1部分拮抗，外周多巴胺受体、α较弱激动01小剂量选择性作用垂体D2受体，抑制催乳素和生长素分泌，治疗泌乳闭经综合症和巨人症；02增大剂量激动黑质-纹状体D2受体，合用左旋多巴，口服，小剂量开始，对晚期，对有开关现象特别有效03不良反应：恶心、呕吐、直立型低血压、心律失常、运动障碍、意识模糊，精神症状更严重如幻觉、精神错乱，长期出现无痛手指血管痉挛04㈢多巴胺受体激动药㈣促多巴胺释放药金刚烷胺⑴抗帕金森病的机制可能是促进L-DOPA进入血脑屏障，促进DA的合成、释放、抑制DA的再摄取，以及较弱的直接激动DA-R；⑵疗效：作用最温和，左旋多巴＞金刚烷胺＞抗胆碱药，缓解肌肉强直、震颤、运动障碍较强；⑶显效快（数天），维持时间短（6-8周），与左旋多巴合用有协同作用，佐剂；⑷不良反应轻，但与抗胆碱药合用可增高不良反应的发生率。嘱避免睡前服药,以免精神不安、失眠。长期用药密切观察,若下肢发生网状青斑,红斑时应抬高患肢,并及时报告,停药后可消失。防止发生直立性低血压,嘱由卧位站起时应动作缓慢。若有心悸、眩晕等症状时,应立即平卧。药疗监护须知中枢抗胆碱药二、中枢抗胆碱药苯海索(安坦)1.中枢抗胆碱作用;抗震颤疗效较好，改善僵直但运动迟缓无效;早期疗效较好，晚期较差；疗效不如左旋多巴，可合用；2.对抗精神病药引起的帕金森综合征有效；3.作用温和，早期作为左旋多巴的佐剂，对PD疗效不明显，副作用多，现已少用。4.禁用于青光眼、前列腺肥大等，加深痴呆症。不良反应较阿托品小。老年性痴呆可分为原发性痴呆或阿尔茨海默（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。AD是一种进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失，视力、运动能力不受影响病理变化：脑组织萎缩，特别海马、前脑基底部；特征性病变:细胞外淀粉样蛋白沉积（Aβ1-40、Aβ1-42)和细胞内神经纤维缠结（Tau-蛋白)发病机制不清楚功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。他克林（tacrine）口服或注射，脂溶性大，易通过血脑屏障可逆性抑制胆碱酯酶；激动M、N,促进乙酰胆碱的释放；增加大脑皮质和海马的N受体密度；抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放，增加NMDA和5-HT促进葡萄糖利用1243脑发育不全、智力愚钝的患者，其血中5-HT含量较低。NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。(+)NMDA受体，LTP增强，认知能力增强，记忆能力增强临床应用：第一个，目前最有效的药物。与卵磷脂合用增效治疗阿尔茨海默病。1234肝毒性，最常见25%，中止治疗的主要原因01胃肠道反应1/3：胃肠痉挛、厌食、恶心、呕吐、腹泻、