冠心病抗栓治疗-2

冠心病抗栓治疗葛均波复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所复旦大学干细胞与组织工程研究中心背景1980年DeWood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章

STEMI4h

87%

12-24h

65%

证实急性血栓形成是AMI的主因血管内超声、血管镜等发现不稳定斑块的破裂薄的纤维帽炎症细胞少量平滑肌细胞受侵蚀的内皮激活的巨噬细胞厚的纤维帽泡沫细胞完整的内皮平滑肌细胞增多AdaptedfromLibby.Circulation.1995;91:2844-2850无炎症细胞不稳定斑块稳定斑块急性冠脉综合征（ACS）与动脉斑块的稳定性血小板聚集、粘附不稳定心绞痛非ST段抬高型心梗ST段抬高型心肌梗死斑块破裂后血栓的进展与ACS不同临床表现

AdaptedfromFusterV.NEnglJMed.1992;326:242-250,withpermission.Author AspirinNoaspirin nDeathDeathnDeathDeathFollow-up orMI orMIThéroux 24306 2362156dRISC 39962639710683mLewis 6251031641216512wCairns 276617279223618m冠心病抗血小板治疗11trials4126patientsreductionofMI/Stroke/vascAntiplateletTrialist'sCollaboration,BMJ,1994冠心病抗血小板治疗COX,环氧化酶;ADP,二磷酸腺苷;TxA2,

血栓烷A2SchaferAIAmJMed1996;101:199–209抗血小板治疗机制抗血栓治疗试验协作组推荐：

75-150mg阿司匹林为最佳剂量AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.ASAdose %比值下降500–1500mg/天160–325mg/天 75–150mg/天 <75mg/天 任何阿司匹林剂量 23%±2

(p<0.0001)对照更好阿司匹林更好阿司匹林抵抗问题临床中一小部分患者应用标准剂量的阿司匹林无明显效果,故提出此问题目前尚无准确的定义报道的发生率为5-25%出现阿司匹林抵抗问题的确切机理不十分清楚阿司匹林抵抗的发生率Gum等，通过测定血小板聚集率发现ASA抵抗发生率为5%，半应答者发生率为24%；Topol报道为5.2%Gum等，通过PFA-100(plateletfunctionanalyzer)发现ASA抵抗发生率为9.5%，其它文献报道ASA抵抗发生率为10%-20%或8%-45%CURE–主要疗效结果

主要终点(2)20%RRRpn=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例%*01014124862标准治疗‡氯吡格雷+标准治疗‡TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile‡包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风PCI-CURE:氯吡格雷的长期疗效a=mediantimefromrandomizationtoPCI(10days)b=30daysaftermediantimeofPCI†upto12months‡ontopofstandardtherapyincludingASA10040100200300400累积事件发生率随访天数ab安慰剂‡

氯吡格雷‡TheCUREInvestigators.LancetAugust200112.6%8.8%从随机到随访结束的心血管死亡或心梗总和31%RRRp=0.002n=2658PCI病人长期氯吡格雷治疗的益处27%RRRp=0.02波立维*安慰剂*#心梗，中风或死亡(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立维postPCIuptoday28051015SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

见效早

受益随着时间增加良好治疗的病人

氯吡格雷的长期统一效果0.60.811.2GPIIb/IIIa抑制剂

是 (N=826)

否 (N=1289)ACS

是 (N=1407)

否 (N=694)糖尿病

是 (N=560)

否 (N=1556)支架

是 (N=1616)

否 (N=500)男性 (N=1510)女性 (N=606)总数 (N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4Hazardratio(95%CI)安慰剂*较好波立维*较好RRR(1年时的效果，中风或死亡)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420*OntopofstandardtherapyincludingASA新型抗血小板药物最近的临床证据表明：替卡格雷（PLATO）可能优于氯吡格雷普拉格雷（TIMI-38）、坎格雷洛等新型抗血小板药物的证据正在积累中凝血系统的激活最初的止血内源性凝血途径外源性凝血途径受损组织释放组织因子TF+VIICa2+4.分泌纤维蛋白+血细胞1.黏附2.活化3.聚集

Xa V,Ca2+PF3凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白共同通路Ca2+LMWHUFH表面损伤XIIXIIXVIIICa2+PF3XX肝素在ACS治疗的作用P.Throuxetal.NEnglJMed1992;327:141-5

肝素治疗停止安慰剂

阿司匹林

肝素

阿司匹林+肝素03691215183090随访天数100908070600未发生事件的比例(%)普通肝素+阿司匹林优于阿司匹林单用肝素联用阿司匹林更有效OlerA,etal.JAMA1996;276(10):811-815.Theroux1988110RiscGroup1980Cohen1990Cohen1994Holdright1994Gurfinkel1995相对危险度汇总(95%CI:0.44-1.02)肝素联用阿司匹林更有利单用阿司匹林更有利相对危险度N=243N=399N=69N=214N=285N=1431996年FRISC评价低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治疗第一项低分子肝素治疗UCAD的设计严谨的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(n=1506)对比：法安明+ASAvs安慰剂+ASAWallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC：试验设计N=15067,500IUqd(n=746)(n=760)天数6 35-45 150住院患者胸痛≤72小时法安明法安明120IU/kgscbid安慰剂Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC结果：急性期法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或MI事件P法安明安慰剂死亡或心肌梗死(%)相对危险性63%Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC结果：急性期(联合终点)法安明安慰剂死亡或心肌梗死(%)相对危险性48%法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点（死亡、MI和血运重建）Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC结果：高风险高受益死亡或心肌梗死(%)20100071421283542天P<0.01法安明安慰剂cTnT+cTnT-Lindahl.JACC1997;29:43-8FRISC结果：法安明良好的安全性dalteparinplacebo(n=746)(n=760)

Acute0.8%0.5%

Extended0.3%0.3%0.8％0.5％0.3％0.3％法安明安慰剂(n=746)(n=760)急性期延长期在急性期和延长治疗期间严重出血的发生率Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568低分子肝素与普通肝素的比较ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS试验比较低分子肝素普通肝素三重终点：死亡、心梗或再发心绞痛

BBBBBB肝素

(%)天TIMI11BESSENCE合计TIMI11BESSENCE合计TIMI11BESSENCE合计39103171708139103171708139103171708181443克赛

(%)相对危险0.79

(0.69-0.91)0.79

(0.69-0.90)0.80

(0.71-0.91)克赛占优相对危险普通肝素占优病人数%

21p212012TESSMA(Antmanetal;Circulation1999;100:1602-1608)BBBBBBBB

TIMI11BESSENCE合计TIMI11BESSENCE合计TIMI11BESSENCE合计39103171708139103171708139103171708181443克赛占优普通肝素占优120.77

(0.62-0.95)0.79

(0.65-0.96)%

23p2118肝素

(%)天克赛

(%)病人数TESSMA二重终点：死亡、心梗相对危险相对危险(Antmanetal;Circulation1999;100:1602-1608)

非ST段抬高急性冠脉综合征UANQMIQWMINSTEMI心肌梗塞FRICFRAXISESSENCE

TIMI11BST段抬高HARTII

AMI-SK

ASSENT3

ASSENT3-plusENTIRE-TIMI23

ASSENT-3出血按年龄分层GrangerCB,etal.JAmCollCardiol.2002;39:306A.0.730.792.43.12.581.524.113.37.20.961.90.74

P<0.0001

P=0.26<75yrs>75yrsICH严重出血ICH严重出血151050UFHAbciximabEnoxaparin病人百分比Intravenousenoxaparinvs.UFHinPCI57%MajorBleeding(p=0.004)23%Deathorre-MI(p<0.001)MontalescotGetal.NEnglJMed2006;355:1006–17GibsonMCetal.JAmCollCardiol2007;49:2238–46?EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLLATOLLTrialdesignSTEMI

PrimaryPCI30-dayresultsRandomizationasearlyaspossible(MICU+++)Reallifepopulation(shock,cardiacarrestincluded)NoanticoagulationandnolyticbeforeRxSimilarantiplatelettherapyinbothgroupsENOXAPARINIV0.5mg/kgwithorwithoutGPIIbIIIaUFHIV

50-70IUwithGPIIbIIIa70-100IUwithoutGPIIbIIIa(DoseACT-adjusted)IVRSPrimaryPCIENOXAPARINSCUFHIVorSCDeathorComplicationofMI不同PPI对CYP2C19活性竞争性抑制作用：泮托拉唑<雷贝拉唑<埃索美拉唑<奥美拉唑<兰索拉唑目前的溶栓方法治疗STEMI的不足EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLLLewis 6251031641216512w(p<0.关于氯吡格雷同质子泵抑制剂的相互作用急性冠脉综合症抗栓治疗Intravenousenoxaparinvs.原采用保守方式治疗的UA患者，如再次出现症状/缺血，心力衰竭，或后来发生严重的心律失常，应当行冠脉造影检查。急性冠脉综合症抗栓治疗Wallentinetal.所有不稳定心绞痛患者都应接受氯吡格雷治疗，尤其是不能耐受阿司匹林的患者。长期服用剂量为75-162mg。术前24小时停用磺达肝葵钠EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLL70-100IUwithoutGPIIbIIIa术前6-12小时停用GPIATOLLMainobjectives1°EP:All-causemortalityatD30,ComplicationsofMIatD30[resuscitatedcardiacarrest,recurrentMI/ACS,urgentrevascularization,stroke,peripheralorpulmonaryembolism],Procedurefailure[definitestentthrombosis;B.O.useofGpIIB/IIIa;Non-TIMI3flowafterPCI;STresolution<50%afterPCI],Non-CABGmajorbleedingduringhospitalizationMain2°EP:All-causemortality,RecurrentMI/ACSorUrgentrevascularizationatD30MainsafetyEP:

Non-CABGmajorbleeding(STEEPLEdefinition)duringhospitalizationSelectedBaselineCharacteristicsATOLLTrialResultsPrimaryEndpointDeath,ComplicationofMI,ProcedureFailureorMajorBleeding280510152025303540UFHENOXRRR=17%P=

MainSecondaryEndpoint(ischemic)Death,RecurrentMI/ACSorUrgentRevascularizationDeathorComplicationofMIDeath,resuscitatedcardiacarrest,recurrentMI/ACS,UrgRevasc,stroke,peripheralorpulmonaryembolismTripleIschemicEndpointDeath,re-MIorUrgentRevascularizationDeathor

resuscitatedcardiacarrestDeath(any)0510152025300.000.020.040.060.080.10DaysDeathorresuscitatedcardiacarrestrateUFHENOXLog-RankTestp=0.0497.0%4.0%30drate(%)0510152025300.000.020.040.060.080.10DaysDeathrateUFHENOXLog-RankTest30drate(%)"40%"42%6.3%3.8%7.0%4.0%ATOLLTrialResultsIntravenousEnoxaparinvs.UFHinPCI57%MajorBleeding(p=0.004)23%Deathorre-MI(p<0.001)MontalescotGetal.NEnglJMed2006;355:1006–17GibsonMCetal.JAmCollCardiol2007;49:2238–4641%Death,MI/ACSorUrgRevasc(p=0.02)EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLLNewAnticoagulantsinPrimaryPCIMACEisdeath,MI,URorstrokeexceptinOASIS-6whereitisdeathorMIMajorbleedingat30dinHORIZONS,9dinOASIS-6,in-hospitalinATOLLRelativechange(%)fondaparinuxbivalirudinenoxaparinATOLLTrialConclusions Inthis1stpurehead-to-headcomparisonbetweentwoanticoagulantsinprimaryPCI,i.v.enoxaparin:Reducedseriousischemicevents,ontopofintenseantiplatelettherapyHadagoodsafetyprofile,withasuperiornetclinicalbenefit急性冠脉综合症抗栓治疗抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）所有不稳定心绞痛患者都应及早接受阿司匹林治疗（活动性出血和过敏除外），起始负荷剂量300-325mg。长期服用剂量为75-162mg。所有不稳定心绞痛患者都应接受氯吡格雷治疗，尤其是不能耐受阿司匹林的患者。起始剂量为300-600mg，以后为75mg/天。高危患者，应考虑联合使用氯吡格雷和GPIIb/IIIa受体拮抗剂最初选择采用保守方式治疗的UA，入院后尽快在阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用氯吡格雷（负荷剂量后给予日常维持剂量）至少一个月，如能延长到1年将更好。原采用保守方式治疗的UA患者，如再次出现症状/缺血，心力衰竭，或后来发生严重的心律失常，应当行冠脉造影检查。行诊断性冠脉造影之前，应当阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂静注或氯吡格雷（负荷剂量随后给予日常维持量）。初始选择侵入性治疗的UA患者，除阿司匹林外，抗血小板治疗应该在诊断性血管造影前开始，合用氯吡格雷（负荷剂量后给予日常维持剂量）或静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂。急性冠脉综合症抗栓治疗抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）GPIIb/IIIa抑制剂对接受PCI治疗的UA患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小。对于中高危UA及准备早期介入治疗的UA，应当在介入干预早期给予GPIIb/IIIa抑制剂。关于GPIIb/IIIa抑制剂急性冠脉综合症抗栓治疗抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）选择介入治疗的患者，可选择依诺肝素和普通肝素和比伐卢定和磺达肝睽钠。对于选择保守治疗的患者，可选择依诺肝素或普通肝素或磺达肝睽钠。依诺肝素或磺达肝素在抗凝治疗方面优于普通肝素，但24小时内计划CABG者例外。选择保守治疗但出血风险增加的患者，应选用磺达肝睽钠。UA/NSTEMI患者在接诊后尽早联合抗凝和抗血小板治疗急性冠脉综合症抗栓治疗抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）PPI和氯吡格雷通过肝细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢，可能会降低氯吡格雷的抗血小板作用。不同PPI对CYP2C19活性竞争性抑制作用：泮托拉唑<雷贝拉唑<埃索美拉唑<奥美拉唑<兰索拉唑ACC/AHA指南指出避免常规联合使用PPI和氯吡格雷，应用H2受体阻断剂可能是安全的选择。必须使用PPI时，应选择对CYP2C19抑制力较小的PPI。关于氯吡格雷同质子泵抑制剂的相互作用急性冠脉综合症抗栓治疗ACS诊断性冠脉造影后不同治疗策略用药（AHA/ACC指南）CABGPCI药物治疗继续使用阿司匹林术前5-7天停用氯吡格雷术前6-12小时停用GPI继续使用UFH术前12-24小时停用依诺肝素术前24小时停用磺达肝葵钠术前3小时停用比伐卢定继续使用阿司匹林如果术前未予以负荷量，给予负荷剂量氯吡格雷如果术前未予以GPI，静脉给予术后、无并发症的患者停用抗凝药物医生自行判断是否继续抗凝和抗血小板治疗CAG有显著冠脉狭窄继续使用阿司匹林如果术前未予以负荷量，给予负荷剂量氯吡格雷如果术前予以GPI，至少术后12小时内停用继续使用UFH至少48小时，或住院期间使用依诺肝素、磺达肝葵钠比伐卢定或停用或0.25mg/kg/h，但最多72h无狭窄急性冠脉综合症抗栓治疗(n=746)(n=760)抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）STEMIPrimaryPCIstroke,peripheralorpulmonaryembolismLancetAugust20012002;39:306A.Reducedseriousischemicevents,ontopofintenseantiplatelettherapyLancet1996;347:561-568死亡或心肌梗死(%)