肖新华糖尿病药物治疗现状与前景

糖尿病药物治疗现状及前景糖尿病的治疗目的有效、平稳降糖缓解症状降低血压、血脂等各项指标最根本的目的是降低心血管并发症严格血糖控制的意义糖尿病治疗的二个里程碑：DCCT/EDIC（2005年完成）UKPDS（1997年完成）DCCT/EDIC，NEnglJMed2005;353:2643-53.DCCT长期随访(EDIC):血糖控制达标降低心脑血管风险心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡相对危险降低P=0.016P=0.018在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的有益影响反之，血糖控制不佳有利于并发症的发生，亦难以控制其发展结论：糖尿病综合管理的五驾马车教育运动药物监测饮食26/60口服药物使用中常见的错误错误联用：磺脲类药物的重复应用如：消渴丸+优降糖，美吡达+糖适平服药时间错误忽视降压和调脂治疗复查血糖时不服药口服药物的服用时间磺脲类：餐前20~30分钟双胍类：进餐中或吃饭后紧接着服糖苷酶抑制剂：吃第一口饭时嚼服新促胰岛素分泌剂：餐前服用口服药物的联合应用△联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差△联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡联合用药的考虑不同作用机制的药物联合具有更大的协同作用胰岛素联合二甲双胍或TZD在降糖方面疗效突出，但胰岛素联合TZDs（欧盟未认可）须考虑液体潴留问题TZDs和二甲双胍联用也有相加作用DIABETESCARE.2006;29(8):1969第一个全球的以循证为基础的指南专家组成员包括不同经济发达程度国家糖尿病专家适用于全球的糖尿病指南根据经济情况进行分层保健基本保健基本保健一种基本的、每个糖尿病患者都应接受的保健。其承认在一些穷的保健体制下，不能获得标准的医药资源和良好训练的卫生人员。然而，这个层次的保健的目的是在有限资源的前提下，取得高比例的相对于标准保健的水平。只包括低价的和高效价比的干预措施。标准保健是一种循证为基础的保健，在多数有良好服务基础的、卫生保健系统酬资消费相当比例的国家，和财富国家应用，具有好的效价比；所有的糖尿病患者应该获得标准保健，任何保健体系应该达到这个层次。高级保健为了取得最好的结果，应该提供给糖尿病患者包括最新的和最完备的卫生技术。但通常支持应用这些昂贵技术的循证证据力度不够。标准保健高级保健血糖控制目标HbA1C<6.5%(无论在何种层次的保健体系)相当的点血糖FBG<6.0mmol/L(<110mg/dl)2hPBG<8mmol/L(<145mg/dl)例：血糖-标准保健劝告控制HbA1C6.5%以下，能减少并发症风险。提供生活方式和教育的支持，滴定治疗，使HbA1C控制在6.5%以下,如果容易达到，更低的水平；劝告不能达标的患者，任何的改善都是有益的；对特殊患者，严格血糖控制后，低血糖危险增加，并带来严重问题，目标可适当降低；相当的毛细血管血糖目标是餐前血糖<6.0mmol/l,餐后1-2小时血糖<8.0mmol/l。口服降糖药-标准保健OA4非一线药物－加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。)OA5非一线药物－加用葡萄糖苷酶抑制剂。OA6逐步增加药物剂量及其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。当饮食运动等方式干预失败OA1HbA1c>6.5%正常体重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤危险当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时仍控制不佳HbA1c>6.5%开始二甲双胍治疗加用磺脲类药物治疗开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性OA3OA22006ADA/EASD专家共识

2型糖尿病中高血糖的治疗第一次两大权威学会联合发表可明确参照的高血糖治疗共识D.M.Nathan&J.B.Buse&M.B.Davidson&R.J.Heine&R.R.Holman&R.Sherwin&B.ZinmanDIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972诊断生活方式干预+二甲双胍HbA1c≥7+加基础胰岛素最有效+加磺脲类最便宜+加TZDs没有低血糖HbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰岛素强化+TZDs+基础胰岛素+磺脲类HbA1c≥7HbA1c≥7加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类第一步第二步第三步持续生活方式干预和二甲双胍EASD/ADA2006ConsensusDIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972二甲双胍与生活方式干预一起

作为起始治疗Why起始就加用口服药物（二甲双胍）Not观察生活方式干预的作用生活方式干预的作用增加糖尿病发生危险的环境因素主要为导致肥胖的营养过剩及久坐不动的生活方式成功的生活方式干预与以下因素有关开始干预时的空腹血糖水平体重的减轻程度DIABETESCARE.2006;29(8):1965减重减重始终可以改善血糖控制减重和运动改善CVD危险因素，如血压和脂质异常以促进减重和增加活动为主要内容的生活方式干预，应该始终是糖尿病管理的一部分DIABETESCARE.2006;29(8):1965生活方式干预不能长期有效

地控制血糖体重的重新增加限制了生活方式干预长期有效地控制血糖生活方式干预，除了长期坚持存在困难外，也会带来一些不良作用β细胞功能随着2型糖尿病的进展而进行性衰退，大多数病人需要增加药物治疗DIABETESCARE.2006;29(8):1965膳食和行为干预减重的长期作用干预12345干预之后的年数体重变化(kg)50-5101520AdaptedfromWaddenTA.AnnInternMed1993;119:688-93withpermission极低热能膳食膳食调节+行为治疗极低热能膳食+行为治疗UKPDS研究发现β细胞功能

在进行性衰退HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998

确诊时

细胞功能-12-10-8-6-4-20246020406080100进行性的β细胞功能下降和血糖控制饮食和运动口服药物胰岛素β细胞功能虚线表示随访10年的病人，

实线表示研究入选的所有病人从随机化开始计算年强化治疗，平均HbA1c7.0%常规治疗，平均HbA1c7.9%平均HbA1c(%)0151296369087Adaptedfrom:UKPDSStudyGroup1998ADA/EASD专家组已经认识到生活方式干预不能长期有效地控制血糖生活方式干预没有使体重减轻，或出现减重后体重再次增加2型糖尿病是进展性的疾病，β细胞功能在进行性衰退DIABETESCARE.2006;29(8):1965降糖效果安全性、副作用、耐受性费用分析对心血管疾病危险因素的作用DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972二甲双胍作为全程治疗贯穿始终的理由

---符合降糖药物选择的原则单个干预措施的降糖效力干预措施预期HbA1c降低(%)生活方式(降低体重和增加活动)1-2二甲双胍1.5磺脲类1.5格列奈类1-1.5格列酮类0.5-1.4α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素胰高血糖素样肽1激动剂0.5-1.5胰淀素激动剂0.5-0.7DIABETESCARE.2006;29(8):1964单个干预措施的优缺点干预措施优点缺点生活方式干预低费用，多获益第1年大部分失败二甲双胍对体重无影响、便宜胃肠道副作用，罕见乳酸酸中毒磺脲类便宜低血糖，体重增加格列奈类作用快一天3次，昂贵格列酮类改善血脂谱水潴留、体重增加、昂贵α-糖苷酶抑制剂对体重无影响较多胃肠道副作用，一天3次，昂贵胰岛素无剂量限制，便宜，改善血脂谱注射，监测，低血糖，体重增加Exenatide（GLP-1)降低体重注射，较多胃肠道副作用，昂贵，应用经验少普兰林肽（pramlintide)降低体重注射，一天3次，较多胃肠道副作用，昂贵，应用经验少DIABETESCARE.2006;29(8):1964二甲双胍的安全性和耐受性单药治疗不会导致低血糖的发生总体耐受性良好，最常见不良反应是胃肠道副作用乳酸酸中毒非常罕见（<1/100000）DIABETESCARE.2006;29(8):1965-6UKPDS34:二甲双胍---唯一充分证据证明

具有大血管保护作用UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group,Lancet,1998糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡

42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS二甲双胍磺脲类/胰岛素危险变化p值

危险变化p值唯有二甲双胍可以强效降糖同时降低体重磺脲类和格列奈类二甲双胍TZD(格列酮类)-糖苷抑制剂FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或无作用下降下降或无作用NAHDL-CNA轻度增加升高NALDL-CNA下降升高或无作用NA体重增加下降升高NA血清胰岛素增加显著下降显著下降无作用AnnInternMed.1999;131:281-303磺脲类通过刺激胰岛素分泌降低血糖，降糖效力与二甲双胍相似严重的副作用是低血糖。严重的低血糖事件不常见，但在老年人中发生率增加。严重的低血糖尽管很少见，但持续时间较长、可威胁生命新一代磺脲类低血糖的发生危险相对较低。使用磺脲类治疗后体重增加2Kg是很常见的，体重的增加会对CVD危险发生不良影响UGDP试验指出磺脲类有可能提高CVD死亡风险,同时UKPDS并未支持该论点。DIABETESCARE.2006;29(8):1966格列奈类通过刺激胰岛素分泌发挥作用，结合在磺脲受体的不同位点，较磺脲类半衰期短，需多次服用瑞格列奈几乎具有与二甲双胍或磺脲类相似的降糖效力，那格列奈的作用较弱与磺脲类有相似的体重增加危险低血糖频率较磺脲类低DIABETESCARE.2006;29(8):1966α-糖苷酶抑制剂主要降低餐后血糖水平，效力较二甲双胍或磺脲类低不导致体重减轻不导致低血糖胃肠道症状，导致在临床试验中25％－45％的脱落率在一项IGT人群的试验中观察到降低心血管事件的结果心血管方面的潜在益处仍须临床试验的证实价格昂贵DIABETESCARE.2006;29(8):1966噻唑脘二酮类PPAR调节剂，增加肌肉、脂肪、肝脏对内源性和外源性胰岛素的敏感性，关于降糖效力的研究较少最常见的副作用为体重增加和液体潴留皮下脂肪增加，有些研究发现腹部脂肪重新分布液体潴留通常表现为周围型水肿，可导致或加重心衰对血脂谱有好的作用，或无不良影响，其中吡格列酮比罗格列酮效果好PROactive研究发现吡格列酮对主要CVD终点没有影响DIABETESCARE.2006;29(8):1966GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应GLP-1通过多种作用机制降低高血糖GLP-1通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善β细胞功能增加β细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.中国2型糖尿病防治指南2型糖尿病的流行病学糖尿病的诊断与分型糖尿病的管理糖尿病的治疗糖尿病的特殊情况低血糖慢性并发症高危人群的筛查和2型糖尿病的预防……中国2型糖尿病防治指南2008ADABantinglecture

DeFranzoMD二甲双胍+增敏剂+GLP-1Whenit’snew,

Itisn’tso!

Whenit’sproven,

Itisn’tnew!生活方式+三种联合：TZD+二甲双胍+GLP-1HbA1c<6%讲者的观点：

基于病理生理的治疗模式ADA的治疗模式生活方式+二甲双胍HbA1c>7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势：B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围改变观念改变糖尿病其他新型口服药主要针对胰岛素抵抗的治疗药物PPARs激动剂RAS系统抑制剂神经肽Y拮抗剂β-3肾上腺素能受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶-