抗生素治疗失败原因分析

抗生素治疗失败的原因分析南阳市第一人民医院呼吸内科

治疗失败的定义

治疗过程中死亡治疗小时后仍有持续发热治疗小时后仍有持续菌血症影响抗生素疗效的因素致病菌宿主药物诊断原因一误将非感染性疾病判断为感染性疾病判断是否细菌感染发热白细胞增高Ｃ反应蛋白增高分泌物的性状抗生素治疗失败的原因诊断错误非感染性疾病()肺梗塞左心功能不全肺水肿间质性肺疾病嗜酸粒细胞性肺炎肺不张支气管肺癌肿瘤淋巴瘤白血病肝癌肾上腺肿瘤消化道肿瘤风湿性疾病巨细胞动脉炎’病红斑狼疮系统性血管炎颞动脉炎肉芽肿病药物热

原因二选用的抗生素未能覆盖致病菌抗生素治疗失败的原因

药物未能覆盖致病菌二重或多重感染特殊病原体感染不典型致病菌肺炎支原体嗜肺军团菌肺炎衣原体抗生素治疗失败的原因

药物未能覆盖致病菌病毒真菌原虫寄生虫减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。上呼吸道感染常见致病菌病毒鼻病毒冠状病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒ＥＢ病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒急性中耳炎的细菌分布急性鼻窦炎常见病原菌治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌支气管炎常见病原菌常见致病菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌口腔厌氧菌金葡菌其它杆菌呼吸道病毒嗜肺军团菌肺炎衣原体卡他莫拉菌第二代头孢菌素抗菌谱广对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳副作用少生物利用度高组织浓度中新大环内酯

组织浓度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年轻患者可首选用于对流感嗜血杆菌差肺炎链球菌耐药率高喹诺酮类抗菌谱广组织浓度高服用方便对肺炎链球菌差付副作用多小孩孕妇禁用影响药物因素多抗菌能力较弱药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因呼吸机相关患者死亡率的相关因素变量高危情况之种类相关值可信区间值潜在疾病 急性呼吸衰竭 是 恶化休克 存在 抗生素治疗 不恰当 非心脏手术 最终结局为死亡的潜在疾病；迅速引起死亡的潜在疾病；＝急性呼吸衰竭.一项前瞻性研究：**()..不适当抗生素治疗增加感染肺炎病死率P=0.03850510152025适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率%16.224.7.一项前瞻性单中心队列研究在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重症的疗效治愈广谱抗生素*治疗()其他**治疗()初治的治愈率根据培养结果更改治疗方案后的治愈率治疗失败后更改治疗方案后的治愈率病死率*红霉素妥布霉素或头孢孟多**大多数为内酰胺类抗生素.社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌耐三代头孢的真菌耐其他抗生素的部分军团菌*医院及获得性肺炎不易被覆盖的致病菌耐三代头孢的耐其他抗生素的部分..()()()()().()()()()() ()()()()()感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名称 总株数 抗生素使用恰当 抗生素使用不当 抗生素不能 （株数）（株数）（覆盖菌株）绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌 不动杆菌属 克雷伯杆菌属 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 大肠杆菌 肠杆菌属 奇异变形杆菌 粘质沙雷氏菌 ..一项为期一年的前瞻性、多中心研究原因三细菌对抗生素的耐药多重耐药阳性球菌

凝固酶阴性葡萄球菌（）

甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌青霉素耐药肺炎链球菌（）万古霉素耐药肠球菌（）万古霉素中介金葡菌

多重耐药阳性球菌

红霉素耐药β溶血性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌耐大环内酯类林可霉素类链阳霉素的化脓性链球菌（耐药）耐大环内酯类林可霉素类链阳霉素的β溶血性链球菌常见的耐药革兰阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌年，累计有种以上的超广谱内酰胺酶（）绿脓杆菌对抗生素高度多重内源性耐药机制死亡率最高肠杆菌易发生基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的型内酰胺酶导致耐药不充分初始治疗患者更改抗生素的原因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌().一项前瞻性单中心队列研究耐氨基糖甙类、环丙沙星和亚胺培南的革兰阴性杆菌1002468N=4423975耐3代头孢菌素的革兰阴性杆菌

需覆盖MRSA加用万古霉素需抗真菌/病毒治疗12141618202224患者例数第第

三三

代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产

ESBLESBL

的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯

等等高产高产

AMPCAMPC

酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP对三代头孢菌素耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素

万古霉素万古霉素的发现和流行年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与相比仅有一个氨基酸的差异年德国发现首例的臭鼻克雷伯菌()，与相比，仅有一个氨基酸的差异年法、英、葡医院分离出的中有产，而在中的比例仅为的发现和流行，美国一医院的和的检出率分别为和；年另两家医院的检出率分别是和除南极洲外均有发现。欧洲以为主，美国以,,为主，而,似乎世界内流行年瑞士发现亚型韩国报道存在产,的细菌年代以来，已成为全球性问题的发现和流行香港：年：()()() 年：()()()广州：年：，(，，默沙东)年：()()()年：()()()年后？

北京：，上海：广州：，杭州：，，，，，

中国的主要基因型基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感对酶抑制剂敏感的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解内酰胺环体外试验：对三代头孢和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围加入克拉维酸可使抑菌环扩大临床对内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感由质粒介导，往往由普通的内酰胺酶基因(、、)突变而来，能水解氧亚氨基内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药的靶抗生素头孢泊肟()()*安曲南()()头孢他啶()()头孢噻肟()()头孢曲松()()的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等广谱酶(，，)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产菌株对泰能敏感产菌株的耐药特点

头孢他啶可以选择出产生的菌株产生的病人曾经在前一个月使用过头孢他啶在爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生爆发流行

选择产生的危险因素基因型已经发现了多种

其他型 产的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素 大肠杆菌 克雷伯菌属 () () () ()菌株数 泰能 美唑 西叮 他啶 吡肟 氨曲南 噻肟 曲松 *数据来源于协和医院产大肠、克雷伯的敏感性*（）抗生素 . () () () ()菌株数 阿米 舒普深 派拉 特治星 特美叮 环丙 *数据来源于协和医院酶水解以下抗生素：青霉素类耐药头霉素类耐药代头孢菌素类耐药 单环类 耐药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药可分为诱导型，结构型和质粒型。什么是酶？诱导型酶亚胺培南或头孢西丁头孢他啶种抗生素对株耐头孢他啶的

肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性种抗微生物药对株肠杆菌属的活性药名 敏感％ 耐药％亚胺培南 头孢吡肟 头孢哌酮舒巴坦 头孢他啶 头孢曲松 哌拉西林

株阴沟肠杆菌耐药株对种抗生素的（） 菌株 哌拉 哌唑 噻肟 曲松 他啶 曲南 吡肟 亚培 庆大

－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，％的基因与阴沟肠杆菌的同源肺炎克雷伯菌质粒介导的－酶传播水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松年美国

质粒型酶如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒酶？头孢西丁或头孢美唑 三代头孢菌素 加酶抑制剂类 头孢吡肟 碳青霉烯类 与的差别

高产质粒 酶＋膜蛋白

碳青霉烯类 头孢吡肟 酶抑制复合药 三代头孢菌素 头霉菌素 主要细菌： 肺克 阴沟肺克 大肠 嗜麦芽 大肠 枸橼酸大肠 肺克 鲍曼 沙雷沙门菌 绿脓 绿脓

肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属等的治疗建议产诱导型酶：头孢吡肟,头孢哌酮舒巴坦，哌拉他唑巴坦,头孢他啶,碳青酶烯类,氟喹诺酮类产结构型酶： 头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产：碳青霉烯类，哌酮舒巴坦,哌拉他唑巴坦, 头孢吡肟（），氟喹诺酮产：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类或联合阿米卡星

抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收蠕动过快腹泻呕吐肠系膜动脉血流量减少动脉血压下降药物颗大小抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素理化因素与食物相互作用与其他药物相互作用如喹酮诺类二价阳离子铝、镁肌注肌肉血供血压下降施复捷口服吸收率高且不受食物影响口服吸收率()施复捷头孢克洛头孢呋辛酯食物对口服吸收率的影响*资料来源：《实用抗菌药物学》，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷血峰浓度不受食物影响食物对药物血峰浓度的影响（口服）血峰浓度施复捷头孢克洛头孢呋辛酯*资料来源：《实用抗菌药物学》，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达％，胃肠道副反应发生率低。在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。血浆半衰期小时，组织穿透性佳；组织半衰期小时，确保更长的体内有效药物浓度持续时间。尿中药物浓度(口服)可达到（头孢克洛为），远超过常见致病菌值。抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药>模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)>大于给药间隔的，则可达到大于的临床疗效二代口服头孢菌素常用剂量给药后

对肺炎链球菌的*,:

头孢呋辛酯

头孢丙烯

头孢克洛>>>给药方案抗生素抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药抗生素治疗失败的原因出现并发症

脓胸迁徙性病灶脓疡脓肿形成肺炎旁渗出抗生素治疗失败