分子营养学研究进展

分子营养学研究进展摘要：分子营养学应用生物学从分子水平研究营养学,经历长期的发展,从最初从疾病的研究到如今从基因方法控制营养和代谢,技术水平有了巨大的进展。而且从分子水平解释了肥胖、高血压、冠心病等慢性疾病的基因表达途径。今年来营养与基因表达、营养与遗传、营养与基因组的稳定性的研究也称为分子营养学的热点。利用现代组学，如基因组学，表观基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学等都为研究分子营养学提供了良好的研究方法。关键词：分子营养学基因多态性营养素调控疾病现代组学1、分子营养学的概念应用分子生物学技术和方法从分子水平上研究营养学的一个新领域，是营养科学研究的一个层面，是营养科学的一个组成部分或分支[1]。即应用现代分子生物学技术，在基因表达调控和蛋白质组学的水平上，研究营养与基因表达间的相互关系，旨在阐明营养素或营养调控因子对动物生理机能的调控机制，为有效地、经济地促进动物生长发育，提高动物抗病力，最大限度地实现遗传潜力提供理论依据[2]。分子营养学是分子生物学的重要发展方向，借助分子生物学，将营养学、发育学、遗传学和临床医学联系起来，发育营养学、遗传营养学、癌症预防营养学等新的交叉学科已不断涌现。我们应当对传统营养学的认识进行系统梳理、总结出营养调控的典型模型，建立营养素与基因表达有对应关系的具体实例，再结合分子生物学的研究成果，筛选并认识决定重要经济形状的或具有社会效益的特定基因的结构、性质、功能等属性。然后将这些知识应用到营养因素如何调控人健康和发病过程中的基因组表达，或者运用营养因素调节动物的经济性状的主效基因表达[3]。营养学应侧重于预防疾病发展以及对治愈已经完全固化疾病治疗来说非常重要修复过程的支持[4]。当前的研究热点丰要有营养与基因表达、营养与遗传、营养与基因组的稳定性等[5]。2、分子营养学的发展简史人们对营养素与基因之间相互作用的最初认识，应始于对先天代谢性缺陷的研究。1908年，GarrodAE博士在推测尿黑酸尿症(alcaptonuria)的病因时，首先使用了“先天性代谢缺陷”(inbornerrorofmetabolism)这个名词，并由此第一个提出了基因一酶的理论，即一个基因负责调节一个特异酶的合成。该理论认为，先天性代谢缺陷的发生是由于基因突变或缺失，导致某种酶缺乏、代谢途径某个环节发生障碍、中间代谢产物发生堆积的结果。先天性代谢缺陷的病因是由于基因突变，导致某种酶缺乏，从而使营养素代谢和利用发生障碍；反过来讲，可针对代谢缺陷的特征，利用营养素来弥补或纠正这种缺陷[6]。从1988年开始分子营养学研究进入了黄金时代。此时，该领域研究的论文与综述骤然增多，文章所涉及的内容大致可分为以下几类：(1)分子生物学技术在营养学研究中的应用；(2)分子生物学与营养学结合的必要性；(3)基因转录的代谢调节；4)基因表达的营养(或营养素)调节；(5)营养与变异；(6)基因多态性与营养素之间的相互作用对营养相关疾病的影响；(7)基因多态性对营养素需要量的影响。20世纪末至2l世纪初，人类基因组计划完成之后相继提出了环境基因组计划和食物基因组计划。随着关于特异营养素如何影响基因表达，及特异基因或基因型如何决定营养素的需要量和营养素的利用等方面知识的层出不穷，就像知道人体的血型一样，每个人也可以知道其营养素需要类型。可设计出一种遗传筛选实验，根据不同基因型对营养素需要和耐受程度的不同，针对每一种基因型制订相应的推荐摄入量(RNI)。这种RNI与过去的推荐供给量(RDA)不同，不仅考虑了年龄和性别的差异，更主要是考虑了基因型，即个体在营养素需要量上的特殊性。随着食物基因组计划的完成，我们最终会制订出这样一个RNI，即它将能促进那些对健康有利基因的表达，而对退行性疾病和死亡有关基因的表达有抑制作用。这就是分子营养学研究的重要意义和最终目的。3分子营养学在营养科学研究中的作用3.1营养与基因表达研究拓宽对营养素功能的认识营养素的生理功能概括为：提供能量、构成和修补身体组织、调节生理功能。尽管也强调调节功能，但只是认识到通过酶和激素的调节。直到上世纪80年代，才认识到营养素可以直接和独立地调控基因表达。例如，通过脂肪酸对基因表达调控的研究，发现脂肪酸不仅是供能物质和生物膜的重要组成部分，而且可通过细胞膜受体信号途径和转录因子活化途径调节基因表达等而发挥重要的生理功能。如今已发现膳食脂肪酸至少通过三种不同的机制调控基因表达：(1)作为类花生酸的前体物；(2)作为核受体的配体；(3)调控核内SREBPlc的含量[7]。3．2基因多态性的研究为制订RNl提供了新思路当碱基突变发生在基因序列时，可产生一个基因的一种以上的不同形式(又称一个基因的不同基因型)，且在人群中发生率超过1％时称为基因多态性。。如果与营养有关的基因存在多态性，就会对不同个体对营养素的吸收、代谢和利用产生影响，最终导致对营养素需求和耐受产生差异。例如，研究发现雌激素受体基因、TGFB基因、维生素D受体(VDR)基因的变异均与骨质疏松有关，其中VDR基因多态性对骨密度峰值的影响达75％。有研究发现，携带BB基因型的绝经期妇女，在摄入低钙膳食时，其钙的吸收量明显低于携带bb基因型的绝经期妇女[8]。3.3通过营养与遗传相互作用的研究加深了对营养与慢性病的认识遗传和环境因素的交互作用使肥胖、高血压、高血脂、冠心病、糖尿病和癌症等慢性非传染性疾病的患病率增加。例如，冠心病的发生与遗传和年龄有关。研究者已经找到许多与调节血脂相关的基因，如果其中有一个基因发生突变，则血脂水平可能会受影响。但是，研究发现：具有决定血脂升高遗传特征的人并不一定发生冠心病[9]。4、分子营养学研究的主要内容分子营养学主要包括以下几个方面内容：（1）代谢性和营养性疾病的分子遗传学基础。（2）利用基因表达的营养调控改变机体代谢。（3）核酸及蛋白质检测技术在临床营养中的作用。（4）DNA重组技术及转基因技术在临床营养治疗中的应用[10]。4.1代谢性和营养性疾病的分子遗传学基础代谢性及营养性疾病有其遗传学基础，随着分子生物学知识及技术的发展，人们对这些疾病的诊断及治疗日趋成熟。4.2营养素调节与基因表达基因表达的调控是分子生物学研究中最活跃领域，基因表达是指按照基因组中特定结构基因上所携带的遗传信息，经转录、翻译等步骤，指导合成具有特定氨基酸顺序的蛋白质的过程。基因表达的调控包括：基因组合、转录、转录后、翻译及翻译后等水平上的控制[11]。营养素不仅在新陈代谢过程中作为底物、辅酶或辅助因子，而且还在调节各种编码蛋白质，如酶、载体、受体和生物体的结构成分的基因方面发挥作用。例如，脂肪合成所需的脂肪酸合成酶的基因是协同表达的，它在转录和翻译这两水平均受营养素的调控。4.3膳食营养素推荐摄入量与基因多态性传统的膳食推荐营养模式假定了一个正常分布和均一的人群，但实际上不同人群或同一人群不同个体间的基因都存在差异，从而影响了个体或者特定人群的营养需要量。携带血色素沉着症基因的杂合子人群，长期摄人富含铁或强化铁的食品，具有潜在的不良影响。由于基因多态性对营养素内稳态平衡的潜在影响，对于不同人群基因多态性的研究将有助于制定对营养缺乏或者过量易感的特定亚人群的特殊膳食指南。例如，钙的吸收与维生素D受体等位基因存在连锁关系。由于基因变异，不同基因型的骨质疏松患者由于钙的摄入量存在差异。4.4核酸及蛋白质检测技术在临床营养中的作用。许多实验发现，糖皮质激素、甲状腺素及雌激素等能影响机体白蛋白质基因表达。糖皮质激素能促进人肝细胞白蛋白mRNA的合成，其机制可能广泛存在与受体水平、转录、翻译及翻译后水平[12]。4.5分子生物学技术在临床营养治疗中的应用分子生物学技术及基因工程的发展，正在对人类食物及临床营养学发生深刻的影响，其中cDNA、DNA重组、转染、转基因技术及基因治疗等技术已广泛应用于临床营养研究的各个领域，并正对临床营养的实践中起着重要作用。例如，生长抑素是首个通过重组技术合成的激素，临床实践证明，生长抑素在抑制消化液分泌，治疗肠外瘘等方面取得了显著效果[13]。4.6营养素调控细胞功能的基础是基因表达的调控。粮油和食品中营养素对基因表达的调控研究可从以下几个方面着手：(1)筛选和鉴定机体对营养素作出应答反应的基因；(2)明确受膳食调控基因的功能；(3)研究营养素对基因表达和基因组结构的影响及其作用机制，一方面可从基因水平深入理解营养素发挥已知生理功能的机制，另一方面有助于发现营养素新的功能。(4)利用营养素修饰基因表达或基因结构，以促进有益健康基因的表达，抑制有害健康基因的表达[14]。4.7个体化的疾病预测预防及临床上对病人的饮食指导将来我们每个人都会有自己的基因谱图，根据基因型的特点，就会确定哪些膳食因素是哪些疾病的危险因素，从而指导人们在实际生活中加以避免。具体研究内容包括：(1)鉴定与营养相关疾病有关的基因，并明确在疾病发生、发展和疾病严重程度中的作用。(2)基因多态性对营养相关疾病发生发展和疾病严重程度的影响。(3)营养素与基因相互作用导致营养相关疾病和先天代谢性缺陷的过程及机制。(4)生命早期饮食经历对成年后营养相关疾病发生的影响及机制。5、现代营养学研究方法新的和先进的分子生物学技术给研究营养科学提供很多机会。这些技术往往是基于不同的组学（基因组学，表观基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学）[15]。5.1营养流行病学流行病学是研究人群中疾病的发生和决定因素[16]。5.2基因组学基因组学是指所研究个体的所有基因（基因组），包括这些基因的相互之间以及与个体的环境之间的相互作用[17]。营养的生理效应取决于多个进程如消化和吸收在胃肠道，传输在血液中，吸收和代谢的各种细胞，并通过肾脏和胃肠道排泄。每一个过程涉及到多个基因产物具有多态性，这可能会改变宿主的生理反应的饮食。5.2.1微量元素对基因表达的调控锌对基因表达的调控。锌作为动物体的、一种必需微量元素，具有增强机体免疫功能、促进细胞增值分化、参与核酸蛋白质代谢、维持细胞周期正常进行等生物学功能。上述作用以前曾被认为主要是由于含锌酶活性的改变以及对细胞信号传导系统产牛影响的结果，但近年来的研究表明。事实并不如此，锌主要是通过对基因的转录和表达的影响而产生一系列的生物学效应。研究认为，锌离子足l’2聚合酶的一个重要组成成分．锌对于维持l’2聚合酶的活性具有相当的重要性：另外锌通过影响1’2聚合酶活性及转录因子的作用，能够导致基因转录异常，从而使蛋白质表达也发生变化；还有饲料中锌的含量，可以通过影响金属调节蛋白的转录活性而影响金属硫蛋白基因的表达[18]。5.2.2抗菌肽基因工程抗菌肽作用于细菌的细胞膜，破坏膜的完整性，造成离子通道，最终导致细胞内含物的泄漏，，由于抗菌肽具有广谱杀菌作用、相对分子量较小、热稳定、水溶性好等优点，更为重要的是抗菌肽对真核细胞几乎没有作用，仅仅作用于原核细胞和发生病变的真核细胞，在目前不少病原菌对原有抗生素逐步产生耐药性，尤其是肉用动物长期使用抗生素受到严格检查和批评时，对畜禽体内自然产生的抗菌肽功能的了解以及设计一种方法来调节动物体内自然抗菌肽的功能便显得极为重要。其中通过抗菌肽基因的克隆与表达而大量生产抗菌肽是一种较为直接而有效的方法[19]。5.2.3现代“组学”技术也可应用在园艺产品营养学研究中基因组学时代，现代代谢组学和转录组学已被用于果蔬产品营养学的研究。代谢组学（metabolomics）是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后迅速发展起来的一门新兴学科，它以生物系统中的代谢产物为研究对象，所提供的信息更能够揭示生物体系生理和生化功能状态[20]。5.3表观基因组学基因和饮食交互作用一个经典的例子是饮食治疗苯丙酮尿症（PKU）。PKU是在编码肝酶丙氨酸羟化酶基因突变而引起的遗传性疾病。从苯丙氨酸代谢到酪氨必须要有这种酶酸。在PKU的酶不存在，过多的苯丙氨酸在体内蓄积会引起智力低下。然而，当新生儿被诊断出患有苯丙酮尿症，他们可以得到一个苯丙氨酸饮食，防止苯丙氨酸的血液中高浓度的神经毒性作用[21]。5.4转录组学转录组学是指在给定的时间内完整地收集细胞或组织中基因的转录，并研究对于饮食变化的关系[22][23]。人类饮食干预研究成功地用转录组学表明饮食可以改变基因的表达[24]。转录组学（transcriptomics）是一门在整体水平上研究某一阶段特定组织或细胞中全部转录本的种类、结构和功能，以及转录调控规律的科学。它是功能基因组学的重要组成部分，可用来比较不同组织或生理状况下基因表达水平差异，发现与特定生理功能相关的基因，推测未知基因[25]。5.5蛋白质组学饮食可诱导蛋白的翻译后修饰。例如，Henze和他的同事研究表明，蛋白质-能量的营养不良会导致血液中转甲状腺素浓度的变化和翻译后的蛋白质的修饰[26]。5.6代谢组学代谢组学可以用来确定特殊营养素的生物标记。例如，最新研究显示，从果蔬中提取的类胡萝卜素用于生物标记，可以用于分析摄取后血液中类胡萝卜素的浓度。比起饮食调查问卷更能说明类胡萝卜素具有抗乳腺癌的功效[27]。然而，营养基因组学要求的深刻理解营养学，遗传学，生物信息学，人体生理学和病理学和生物化学，以及组学技术的发展。因此，即使是专业人士，他也往往很难将所有的跨学科的信息联系在一起去优化健康，延缓疾病发作，并减少疾病的严重程度的预防办法[28]。6结语我国营养学发展存在的主要问题1、教育体系缺陷导致营养学专业人才匮乏。2、民众对营养学重要性的认识不足。3、营养信息标准化和规范化建设滞后[29]。营养学的发展日新月异，不仅为普通人的生活谋利，更为国家和民族的发展做出贡献。未来营养学的发展将个体营养与整体营养结合，并由此派生出一系列的分子生物学和系统生物学研究，这将大大提高我国国民的身体素质和健康基础水平。综上所述，由于分子生物学技术在营养科学研究中的应用促进了营养科学的发展，但就营养科学研究本身而言，仍要宏观与微观并举，既要不断将营养科学研究提高到分子水平，又要充分发挥宏观研究的优势，不断将营养科学研究引向深入。参考文献[1][5][7][8][9]赵法伋,郭俊生.分子营养学概述,营养学报.2006,28(1):1-3.[2][29]马向明,杨在宾,宋美玲.分子营养学研究进展,饲料研究.2005,5[3]蔡东联,林宁.营养学新进展,解放军医学杂志.2010,35(4):360-363.[4]VanOmmen,B.;Bouwman,J.;Dragsted,L.O.;Drevon,C.A.;Elliott,R.;deGroot,P.;Kaput,J.;Mathers,J.C.;Muller,M.;Pepping,F.;etal.Challengesofmolecularnutritionresearch6:Thenutritionalphenotypedatabasetostore,shareandevaluatenutritionalsystemsbiologystudies.GenesNutr.2010,5,189–203.[6][11][12][13]吴国豪.分子营养学的研究及进展,中国实用外科杂志.2004,24(1):13-15.[14]王长文,张岚,马洪波.分子营养学及其在营养科学研究中的应用,吉林医药学院学报.2010,31(2):105-109.[15]FrodeNorheim1,IngridM.F.Gjelstad.MolecularNutritionResearch—TheModernWayOfPerformingNutritionalScience.Nutrients2012,4,1898-1944;doi:10.3390/nu4121898.[16]Willett,W.NutritionalEpidemiology;OxfordUniversityPress:NewYork,NY,USA,1998.[17]FrequentlyAskedQuestionsaboutGeneticandGenomicScience.Availableonline:/19016904(accessedon15November2012).[18][19]王雪.分子生物学技术在动物营养学上的应用研究,科学探索Vol.384Mar.2012,248.[20]胡正青,林夏珍,郭明.代谢组学研究技术进展,中国现代应用药学,2010,27(6)：485–489.[21]Giovannini,M.;Verduci,E.;Salvatici,E.;Paci,S.;Riva,E.Phenylketonuria:Nutritionaladvancesandchallenges.Nutr.Metab.2012,9,doi:10.1186/1743-7075-9-7.[22]Panagiotou,G.;Nielsen,J.Nutritionalsystemsbiology:Definitionsandapproaches.Ann.Rev.Nutr.2009,29,329–339.[23]Muller,M.;Kersten,S.Nutrigenomics:Goalsandstrategies.Nat.Rev.Genet.2003,4,315–322.[24]Crujeiras,A.B.;Parra,D.;Milagro,F.I.;Goyenechea,E.;Larrarte,E.;Margareto,J.;Martinez,J.A.Differentialexpressionofoxidativestressandinfla