第九章 化学治疗药课件

第九章化学治疗药

ChemotherapeuticAgents用化学物质来治疗微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染药物第九章化学治疗药化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物

抗病毒药抗寄生虫病药物第九章化学治疗药第一节、喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents第九章化学治疗药★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市★

40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种一、发展第九章化学治疗药★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物★

70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。第九章化学治疗药★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。第九章化学治疗药

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

GatifloxacinPefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物第九章化学治疗药1.抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,

分支杆菌（抗结核）,军团菌等2.作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合3.口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便3.对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G-

到G+二、喹诺酮类药的用途第九章化学治疗药1.抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期2.胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小3.中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）4.皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻缺点：第九章化学治疗药三、喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）1、结构通式第九章化学治疗药1）作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系统2、按抗菌谱分类第九章化学治疗药2）作用G+：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市第九章化学治疗药3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市第九章化学治疗药左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性小,称四代第九章化学治疗药①萘啶酸类

(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类

(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸

(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类

(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类第九章化学治疗药吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

喹啉羧酸类:诺氟沙星

NNNCH3COOHON

NNHNOFCOOHCH3

结构分类

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星第九章化学治疗药四、典型药物：吡哌酸性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹（结构P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（结构P299）→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱性及极性增加，抗菌作用也增加结构及名称第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药用2，4-二氟苯基替代环丙基，活性增强2位引入取代基活性消失或减弱被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用第九章化学治疗药化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）环丙沙星第九章化学治疗药环丙沙星的合成

第九章化学治疗药环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧（为脱水剂）与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（OH-

下脱HCl）卤代烃成胺反应第九章化学治疗药

NNNCOOHFOH2NNH3CO

Gemifloxacin

NNCOOHFOOCH3NHHH

NCOOHFONHNH3CCH3

MoxifloxacinGrepafloxacin

格帕沙星吉米沙星莫西沙星△环丙沙星结构改造得到的药物第九章化学治疗药第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)第九章化学治疗药一、抗结核药分类抗生素类合成类

异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸链霉素、利福平、利福喷丁代表药第九章化学治疗药1.结构及名称：二、异烟肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

第九章化学治疗药2.性质1)-NH-NH2→还原性在AgNO3；Br2的条件下成COOH2)+醛酮→腙3)与Mn+络合第九章化学治疗药对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸第九章化学治疗药四、帕司烟肼(Pasiniazid)★对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对于乙酰化速度快的病人,具有实用价值★将两者制成复合物用于临床第九章化学治疗药

★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低

★

C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代

★

C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物

★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征五、喹诺酮抗结核药物第九章化学治疗药氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)

卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)

利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)

紫霉素(Viomycin)

卷曲(卷须)霉(Capreomycin)抗结核抗生素第九章化学治疗药六、大环内酰胺类抗生素★由链丝菌发酵产生,有RifamycinB、O、S、SV和X★结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)★呈碱性、性质不稳定★天然物抗菌作用弱★结构改造进行半合成得到利福平第九章化学治疗药利福平（甲哌利福霉素）含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低★不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物★含哌嗪显碱性★故本品酸度应在pH4~6.5范围内★对其结构改造——合成利福喷丁第九章化学治疗药利福平（Rifampin甲哌利福霉素）结构第九章化学治疗药第三节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）第九章化学治疗药★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。一、发展第九章化学治疗药

磺胺

百浪多息治疗败血症克服水溶性小，毒性大的缺点，合成了可溶性百浪多息第九章化学治疗药二、典型药物：磺胺嘧啶第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第四节抗真菌药物(AntifugalDrugs)第九章化学治疗药抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。第九章化学治疗药抗真菌抗生素唑类抗真菌药分类

咪唑类三氮唑类

其它抗真菌药第九章化学治疗药一、抗真菌抗生素：两性霉素B

为多烯结构的抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大羧基第九章化学治疗药结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子二、氮唑类抗真菌药第九章化学治疗药益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑类药物

咪康唑

miconazole第九章化学治疗药伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑类药物第九章化学治疗药

硝酸益康唑第九章化学治疗药益康唑合成第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药第五节抗病毒药物

AntiviralAgents第九章化学治疗药三环胺类：金刚烷胺感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）分类第九章化学治疗药金刚烷胺类

金刚烷胺为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药第九章化学治疗药利巴韦林Ribavirin化学名：★1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又称为三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）第九章化学治疗药1、1972年发现其有抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列β-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。2、体外动物实验表明：利巴韦林对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。

第九章化学治疗药齐多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌剂1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市

第九章化学治疗药苷类逆转录酶抑制剂第九章化学治疗药

名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和万乃洛韦衍生物伐昔洛韦和万乃洛韦为前药结构：为开环的核苷类阿昔洛韦第九章化学治疗药第六节抗寄生虫药

AntiparasiticDrugs第九章化学治疗药概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全

第九章化学治疗药抗血吸虫病药驱肠虫药抗疟原虫药分类第九章化学治疗药★常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫★作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外★理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药第九章化学治疗药

咪唑类——阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类第九章化学治疗药阿苯达唑名称［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester第九章化学治疗药第九章化学治疗药第九章化学治疗药二、抗血吸虫病药物(一)概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。第九章化学治疗药锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫