银杏叶胶囊联合阿司匹林及胞二磷胆碱治疗急性脑梗死的疗效研究

银杏叶胶囊联合阿司匹林及胞二磷胆碱治疗急性脑梗死的疗效研究摘要目的：观察银杏叶胶囊联合阿司匹林及胞二磷胆碱治疗急性脑梗死前后的神经功能缺损评分（MESS评分）、日常生活能力评定（Barthel指数）及血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、内皮素-1（ET-1）、血栓素（TXB2）水平的变化，探讨银杏叶提取物清除氧自由基、扩张脑血管等作用及疗效。方法：将44例急性脑梗死患者随机分为两组，对照组采用阿司匹林及胞二磷胆碱等常规药物进行脑卒中治疗，试验组在用药组基础上加用银杏叶胶囊口服治疗，观察两组患者治疗14d前后的神经功能缺损评分、日常生活能力改善情况、临床总疗效及治疗7d前后血清hs-CRP、SOD、MDA、ET-1、TXB2水平的变化。结果：试验组与对照组治疗前后的MESS评分、Barthel指数、血清hs-CRP水平相比，其差异无统计学意义（p>0.05），但临床总疗效、血清SOD、MDA、ET-1、TXB2水平较对照组改善明显（p<0.05）。结论：银杏叶胶囊联合阿司匹林及胞二磷胆碱治疗急性脑梗死疗效明显，并可升高血清SOD水平，降低MDA、ET-1、TXB2水平，且无不良反应，具有一定的临床应用价值。关键词：银杏叶；急性脑梗死；神经功能缺损评分；hs-CRP；SOD；MDA；ET-1；TXB2随着人民生活水平的提高，脑梗死的发病率逐年上升，其治疗过程及后遗症为众多家庭带来巨大的负担。然而，在急性脑梗死早期，脑组织的缺血半暗带处于可逆状态，故早期改善缺血脑组织的灌注对于急性脑梗死的治疗及预后十分关键。银杏叶作为一种传统中药在我国已有几百年的历史了，其主要成分黄酮醇苷、萜内酯类具有清除氧自由基、扩张脑血管等作用，目前已广泛应用于缺血性脑血管疾病。本研究旨在比较阿司匹林及胞二磷胆碱常规治疗组及加用银杏叶胶囊组治疗急性脑梗死前后的神经功能缺损评分（MESS评分）、日常生活能力评定（Barthel指数）及血清hs-CRP、SOD、MDA、ET-1、TXB2水平的变化，探讨银杏叶提取物在急性脑梗死治疗中的疗效及作用机制。1资料与方法1.1一般资料入选我院急诊科2013年8月至2014年4月收治的44例急性脑梗死患者，男34例，女10例，年龄35～80岁，平均（62.09±11.40）岁。发病距入院时间3～48h，平均（15.1±13.5）h。采用SAS软件包产生1:1的随机编码，根据此随机数对符合标准的病例依入组次序按编码分为对照组和试验组，对照组21例，试验组23例。全部病例均符合牛津郡社区卒中研究分型（OCSP临床分型）诊断标准[1]，起病在48小时内，均为前循环脑梗死患者，经头颅CT检查无出血的影像学改变，神经功能缺损评分(采用改良爱丁堡一斯堪的那维亚评分，即MESS评分）≤30分。排除标准：（1）头颅CT提示有出血表现或高度怀疑心源性脑栓塞患者；（2）两周内应用过溶栓制剂、抗凝剂、降纤制剂、抗血小板聚集药物者；（3）伴全身严重并发症或有终末期疾病（如恶性肿瘤等）；（4）合并其他颅内病变如脑囊虫病、脑积水等；（5）严重精神疾病、痴呆者；对研究用药物过敏者。两组患者的梗死部位、性别、年龄、既往史及家族史差异无统计学意义。见表1。表1两组患者一般资料统计总人数(n=44)对照组(n=21)试验组(n=23)p值梗死部位基底节区231013p>0.05额叶945p>0.05颞顶叶1275p>0.05性别男341519p>0.05女1064p>0.05年龄（岁）35-50734p>0.0551-601046p>0.0561-701798p>0.0571-801055p>0.05既往史高血压病22139p>0.05糖尿病1046p>0.05心肌梗死413p>0.05心房颤动624p>0.05高脂血症743p>0.05脑卒中病史945p>0.05吸烟835p>0.05饮酒963p>0.05家族史父母卒中史734p>0.051.2实验方法对照组给予阿司匹林肠溶片100mg口服，一日1次，胞二磷胆碱钠注射液500mg加入0.9%氯化钠注射液250ml中静脉点滴，一日1次，共14d。试验组在对照组基础上予银杏叶胶囊（信谊百路达公司生产，含总黄酮醇苷9.6mg及萜类内酯2.4mg）口服，一日3次，每次2粒，共14d（本研究方案已获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准）。观察期间根据患者病情可使用脱水抗高血压降糖降血脂药和维生素，不使用氧自由基清除剂（依达拉奉等）、大剂量维生素C（超过每日3g）及其他溶栓降纤类和其他抗血小板聚集药。1.3观察指标包括两组患者发病当天、第7天、第14天的MESS评分、Barthel指数及临床总疗效，试验组用药期间有无不良反应，并观察治疗7d前后血清hs-CRP、SOD、MDA、ET-1、TXB2水平变化。血清hs-CRP、SOD、MDA水平分别采用免疫比浊法、化学比色法及硫代巴比妥酸法测定（试剂均为南京建成生物研究所提供，测定步骤严格按试剂盒说明书操作），血清ET-1、TXB2水平采用ELISA法测定，（试剂由R&D公司提供，测定步骤严格按试剂盒说明书操作）。标本采集均于发病48h内、第7天清晨抽取空腹静脉血5ml，于10min内以3000r/min离心15min，分离血清，置于-20℃冰箱内保存待测。1.4临床疗效根据神经功能缺损程度评分值减少的程度判断，分为基本痊愈、显著进步、进步和无效4级，基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%~100%，显著进步：神经功能缺损评分减少46%~90%，进步：神经功能缺损评分减少18%~45%，无效：神经功能缺损评分减少<18%。1.5统计方法采用SPSS19.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±S）表示，采用t检验，p<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1MESS评分及Barthel指数比较两组患者治疗7d、14d后的MESS评分较发病当天均明显降低（p<0.01），Barthel指数较发病当天均明显升高（p<0.01），但试验组与对照组相比，差异无统计学意义（p>0.05）。见表2。表2两组患者发病不同时期MESS评分及Barthel指数比较（±S）对照组（n=21）试验组（n=23）MESS评分发病当天13.71±9.2711.04±7.70第7天12.28±9.02a9.39±7.93a、b第14天11.52±8.73a9.00±7.65a、bBarthel指数发病当天59.90±31.1168.17±24.90第7天65.66±31.14a76.21±24.83a、b第14天67.19±31.12a78.60±23.53a、b注：a与发病当天相比，p<0.01b与对照组相比，p>0.052.2临床疗效比较治疗14d后，试验组的总有效率明显高于对照组（p<0.05）。见表3。表3两组患者治疗后的疗效评价组别基本痊愈显著进步进步无效总有效率对照组（n=21）0017480.9%试验组（n=23）1219195.6%a注：a与对照组相比，p<0.052.3血清hs-CRP水平比较两组患者治疗7d后的hs-CRP较发病当天均明显降低（p<0.05），但试验组与对照组比较，差异无统计学意义（p>0.05）。见表4。表4两组患者治疗7d后的hs-CRP变化情况（±S）组别治疗前（mg/L）治疗7d后（mg/L）对照组（n=21）16.45±15.454.75±6.18a试验组（n=23）18.04±18.274.22±5.81a、b注：正常值：0-3mg/La与治疗前相比，p<0.05b与对照组相比，p>0.052.4血清SOD、MDA水平比较治疗7d后，两组患者血清SOD水平较前均明显升高（p<0.01），而MDA水平较前均明显降低（p<0.01），试验组与对照组相比，变化更为显著（p<0.05）。见表5。表5两组患者治疗7d后的SOD、MDA水平变化情况（±S）组别治疗前治疗7d后SOD/(u/ml)MDA/(nmol/ml)SOD/(u/ml)MDA/(nmol/ml)对照组（n=21）13.54±5.908.31±2.0615.74±5.97△7.20±2.02△试验组（n=23）11.79±6.058.83±1.8917.94±5.72△*5.48±1.91△*注：△较治疗前变化显著，p<0.01；*与对照组相比，p<0.052.5血清ET-1、TXB2水平比较治疗7d后，两组患者血清ET-1及TXB2水平较前均明显降低（p<0.05），试验组与对照组相比降低更为明显（p<0.05）。见表6。表6两组患者治疗7d后的ET-1、TXB2水平变化情况（±S）组别治疗前治疗7d后ET-1/(pg/ml)TXB2/(ng/ml)ET-1/(pg/ml)TXB2/(ng/ml)对照组（n=21）1.44±0.275.79±1.291.27±0.23△5.38±1.28△试验组（n=23）1.40±0.285.82±1.231.06±0.25△*4.54±1.25△*注：△较治疗前有明显变化，p<0.05；*与对照组相比，p<0.052.6不良反应试验组用药期间经密切观察，未见任何不良反应及急性肝肾功能损伤、凝血功能障碍。3讨论Hs-CRP是一种灵敏的反应体内炎症水平的因子，多项研究表明，hs-CRP对于缺血性脑血管病的疾病严重程度判断及预后有重要意义[2-4]，其参与脑损伤的机制可能与通过经典途径激活补体、诱导内皮细胞黏附因子表达，继而引起血管炎性反应相关。本研究结果也发现，脑梗患者血清hs-CRP水平高于正常人（0-3mg/L）。故早期干预降低hs-CRP水平对于终止及减轻炎症反应，降低脑梗的病死率，改善预后有极其重要的意义。急性脑梗死时，因脑组织缺血缺氧，氧自由基生成增多，超过了自身SOD的清除能力，大量氧自由基累积，可通过各种氧化反应造成组织细胞损伤，其中包括通过攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸导致过氧化而产生MDA，故SOD水平间接反应了机体清除氧自由基的能力，而MDA水平间接反应了机体细胞受自由基攻击的程度。本研究通过分析两组患者血清样本发现，在常规治疗基础上加用银杏叶胶囊口服治疗，试验组患者SOD水平较对照组升高更显著（p<0.05），MDA水平降低更为明显（p<0.05），可能与银杏叶提取物中黄酮类物质清除氧自由基、提高SOD活性、抑制脂质过氧化物反应的作用机制有关。ET-1是由内皮细胞分泌的血管活性肽，它不仅是一种强有力的缩血管物质，还是重要的促凝、抗纤溶因子[5]。生理状态下，血管内皮细胞可降解ET-1，使其保持低浓度状态，但当机体处于应激状态时，ET-1产生增加，通过作用于血管平滑肌表面的内皮素受体，增加Ca2+内流，产生缩血管效应，从而加重组织缺血与缺氧，引起细胞坏死。同时，ET-1还能激活血小板、增强血小板的聚集与黏附反应，故ET-1水平升高可引起脑血管收缩、血栓形成，继而加重脑组织损伤。银杏叶提取物可通过增加一氧化氮合酶（NOS）活性、促进NO合成、升高细胞内钙离子浓度等作用机制[6]舒张血管，降低血管阻力，从而增加脑血流量，改善脑循环。花生四烯酸在血栓形成过程中有极其重要的作用，TXB2即是血小板活化后花生四烯酸代谢产物之一，其前体为TXA2，TXA2可抑制血小板膜上的腺苷环化酶使cAMP生成减少，从而促进血小板黏附、聚集。银杏叶提取物不仅可拮抗血小板活化因子（PAF）引起的血小板异常聚集和血栓形成，同时还是花生四烯酸诱导的血小板聚集和TXA2形成的弱抑制剂[7]。本研究也发现，急性脑梗死时，阿司匹林及胞二磷胆碱常规治疗基础上加用银杏叶胶囊治疗7d后，血清ET-1及TXB2水平下降程度较对照组更为明显（p<0.05），表明银杏叶提取物可能