（医疗药品管理）酰化技术河北化工医药职业技术学院

院通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。化中的应用；2.掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法；3.掌握生产中操作及注意事项；4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及于药物合成中的应用，于生6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及于药物合成中的应用；。掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。1.反应过程★2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂，壹般适用于酰化活性较强的胺类。3.反应条件及催化剂过量。溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点100.8℃)和芳胺的N-酰化反应。杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有胺的碱性碱性越强，活性越高，等的合成。则需用较强的碱催化。★4.生产实例（头孢噻肟酸的合成）(1)水和丙酮的配比(2)三乙胺用量及滴加速度(3)活性酯质量(4)终点检测(5)有机酸的种类及用量(6)温度控制 ★2.反应条件和催化剂和酰化产物熔点不太高时★3.应用环状的酸酐为酰化剂时，制得二酰亚胺类化合物(高温)4.混合酸酐★特点★5.生产实例(1)头孢拉定的生产头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经俩次缩合制成混酐，再和(2)对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备应。★反应条件及影响因素合，而且乙酰化物也会发生双分子缩合。由于其亲水性差，而且容易分解，应于无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，仍能促进反应，但由于其毒性大，于工业上应尽量避免使用。由于其反应速度快，反应能够于水中进行。为了减少酰氯水解的副反应，常于滴加酰氯的性水介质中进行反应。反应得头孢哌酮酸。反应物B反应物A反应物B反应物A酰化反应的基本原理、影响因素以及于药物合成中的应用；酰化的原理、使用条件及于药物合成中的应用。(1)基本原理发生芳环上的亲电取代，生成芳酮的反应。★注意事项①反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存于，AlCl3必须过量。酸酐酰②反应结束后，产物需经稀酸处理溶解铝盐，才能得到游离的酮。★(2)主要影响因素入给电子基的对位，对位被占，才进入邻位。溶剂选择溶剂时，要注意溶剂对催化剂活性及酰基引①酸酐酰化剂常用的酸酐多数为二元酸酐，如丁二酸酐、顺丁们的衍生物。如苯和丁二酸酐反应最后可制得奈满酮。③羧酸酰化剂羧酸能够直接作酰化剂，且当羧酸的烃基中有芳化得芳酮衍生物。行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚类芳酮的壹个重要方法。酰化。催化剂壹般用无水氯化锌，有时也用三氯化铝、三氯化铁等。溶剂以无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反应于低温下进行。如吡咯、吲哚等的甲酰化。使芳烃上引入甲酰基。二、活性亚甲基化合物α-位C-酰化化剂反应。常用酰氯和酸酐为酰化试剂，羧酸、酰基咪唑等也有应用。（2）应用制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物★三、应用实例然冷却。★注意事项①反应中有氯化氢气体逸出，需于球形冷凝器顶端连接气有冲料危险。和收率。①提高反应物活性，设法提高平衡常数；②打破平衡。羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸。增大反应物（醇或酸）的配比，同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去。c溶剂和水的溶解度应尽可能小。常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。优点：产品纯度好、收率高，不用回收催化剂。如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。树脂可循环使用，且可连续化生产；对设备无腐蚀，废水排放少等。合物的合成。俩种方法：壹是采用基团保护；二是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件。①亲核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—②沸点：RˊOH〉RˊˊOH碱催化剂：醇钠或其他的醇盐，或胺类。产品不宜于乙酸中进行重结晶。等化合物。碱：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠。控制，可加入惰性溶剂。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。★四、生产实例)打开冷却水，逐渐加热到70℃,★反应条件及影响因素★工艺流程框图醋酐水杨酸酰化气流干燥结晶离心脱水醋酐水杨酸酰化气流干燥母液过筛包装阿司匹林旋风分离过筛包装阿司匹林旋风分离冷却水接真空冷凝器接真空醋酐、水杨酸结晶釜气流干燥器旋风分离器旋风分离器水蒸汽酰化釜结晶釜气流干燥器旋风分离器旋风分离器水蒸汽酰化釜冷冻盐水冷却水冷冻盐水过筛机水过筛机钾盐，搅拌，控母液泵离心机钾盐，搅拌，控成品母液贮槽℃,滴加过氧乙酸和双氧水混合液，反应温度应不超成品母液贮槽压回收部分乙酸丁酯，再经浓缩，得浓缩液。冷却，析出将重排物及二氯乙烷加入反应罐，搅拌使全溶，冷至内温-10℃,加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕后于-5℃反应2h，再降温至-15℃,缓缓加入甲醇进行醚化，加毕，