糖尿病的强化治疗药

糖尿病的强化治疗药第一页，课件共有42页治疗DM的五驾马车

教育及心理疗法饮食疗法体育疗法药物疗法糖尿病检测第二页，课件共有42页2型糖尿病发生机理胰岛素生物作用障碍—胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷

第三页，课件共有42页

多种因素导致b-细胞功能逐渐丧失b-细胞(PPARgGLUT-2)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白质糖化淀粉样沉积胰岛素抵抗‘脂毒性’(高FFA,TG)第四页，课件共有42页2型糖尿病的主要代谢缺陷外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗胰腺的胰岛素分泌障碍肝脏葡萄糖合成增加HaffnerSM,etal.

DiabetesCare,1999;22:562第五页，课件共有42页胰岛素分泌模式

8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康对照(n=14)

2型糖尿病(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)第六页，课件共有42页正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时

早期及后期胰岛素分泌第七页，课件共有42页胰岛素第一时相快速释放的临床意义维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高胰岛素分泌第一时相消失在某种程度上是可逆的（细胞膜上的胰岛素等待释放）第八页，课件共有42页2型糖尿病降糖治疗CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药不能控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗OHA联合治疗或胰岛素补充治疗可控制继续OHA联合治疗或胰岛素补充治疗不能控制

胰岛素替代治疗生活方式改变口服单药治疗第九页，课件共有42页传统的口服降糖药促胰岛素分泌剂磺脲类药物 非磺脲类药物增加胰岛素敏感性

双胍类药物 胰岛素增敏剂

葡萄糖苷酶抑制剂第十页，课件共有42页传统口服降糖药的作用部位↑诺和龙↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂±二甲双胍↑胰岛素增敏剂第十一页，课件共有42页2型糖尿病的治疗目的控制空腹及餐后血糖，使24小时血糖在合理范围内，HbA1C达理想水平降压、降脂、改善代谢综合征延缓、减少大血管和微血管并发症。第十二页，课件共有42页2型糖尿病口服降糖药及胰岛素适应症饮食控制及运动治疗血糖控制不满意者用口服降糖药以下情况用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术等应激情况明显肝肾功能不全妊娠口服降糖药，血糖控制不满意者第十三页，课件共有42页（1）降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c

（2）安全、有效、副作用小，无严重低血糖;

（3）服用方便、依从性佳

（4）注意个体化、随机性

（5）2型糖尿病多有肾功能不全、心血管病变及肝脏问题，且有忘记进餐或需加餐的可能。治疗时需要选用作用时间较短，引起低血糖的危险性较低的药物。PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988

降糖药要求

第十四页，课件共有42页磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类(新一代磺脲类)

格列美脲(glimepiride)第十五页，课件共有42页生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流第十六页，课件共有42页磺脲类药物刺激胰岛B细胞分泌胰岛素

与B细胞膜SU受体结合，关闭K+通道，膜电位改变，开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用磺脲类药物胰外作用

减轻肝脏、肌肉组织胰岛素抵抗

第十七页，课件共有42页磺脲类药物药代动力学第十八页，课件共有42页磺脲类药物的副作用

磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害可能的心血管不良反应--有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的预适应、扩张反应第十九页，课件共有42页瑞格列奈较少引起低血糖92%

经粪胆排出，无肾毒性，欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈可在肾功能不全的2型糖尿病中使用第二十页，课件共有42页Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)发生低血糖相对危险性瑞格列奈格列苯脲格列齐特

格列吡嗪与磺脲类

联合用药第二十一页，课件共有42页双胍类种类苯乙双胍二甲双胍作用机理未完全阐明减少肝脏葡萄糖的输出促进外周尤其是肌肉的葡萄糖摄取和利用减少肠道葡萄糖的吸收转换第二十二页，课件共有42页双胍类作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第二十三页，课件共有42页双胍类药代动力学

服后6小时内从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏清除第二十四页，课件共有42页二甲双胍降糖作用明显，存在剂量—效应关系

最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g在治疗剂量，很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广--IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，保护细胞具有调脂、抗凝作用抗癌作用第二十五页，课件共有42页双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全者第二十六页，课件共有42页胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)曲格列酮(troglitazone)匹格列酮(pioglitazone)罗格列酮(rosiglitazone)第二十七页，课件共有42页噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOO

CH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮第二十八页，课件共有42页噻唑烷二酮作用机理(1)高选择性激活PPARγperoxisomeproliferator

activatedreceptorγ过氧化物酶增殖体激活受体γPPAR为核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中。是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001第二十九页，课件共有42页噻唑烷二酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↓脂肪分解和FFA排出↑胰岛素敏感性↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)?第三十页，课件共有42页罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位

denovo

合成胰岛素罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092第三十一页，课件共有42页噻唑烷二酮类的作用机理(3)曲格列酮降低瘦素、肥胖基因和TNFα，从而减少胰岛素抵抗。减少肝糖异生用第三十二页，课件共有42页TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮第三十三页，课件共有42页罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝脏代谢方面的区别罗格列酮吡格列酮曲格列酮药物总剂量（mg）罗格列酮:4-8200-600吡格列酮:30-45代谢结合方式苯二酚形式（抵抗维他命E的氧化作用？）肝CYP3A4诱导罗格列酮：无吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A常用剂量罗格列酮每天4-8mg(1-2次口服)，

应与磺脲类药物或胰岛素合用第三十四页，课件共有42页噻唑烷二酮类副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少曲格列酮有肝损害，甚至致命，已停止使用第三十五页，课件共有42页α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第三十六页，课件共有42页α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第三十七页，课件共有42页阿卡波糖的副作用

主要副作用：为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。第三十八页，课件共有42页胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足

细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常2型糖尿病现有治疗的不足DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂第三十九页，课件共有42页2型糖尿病药物治疗期待新的突破DPP–4抑制剂DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂第四十页，课件共有42页D