狼疮肾炎的研究和治疗进展课件

狼疮肾炎研究和治疗的进展赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾内科狼疮肾炎的研究和治疗进展内容狼疮肾炎的发病机理的探索狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎的发病机制肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体？靶抗原？补体及补体相关蛋白新病理类型的意义InnateimmunityAcquiredimmunity狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害问题：是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？狼疮肾炎的研究和治疗进展98%狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应与抗DNA抗体的关系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513狼疮肾炎的研究和治疗进展抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清偶联DNA的亲和层析柱LN患者血清去除抗DNA抗体的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44亲和层析的抗DNA抗体狼疮肾炎的研究和治疗进展识别多种靶抗原靶抗原存在于细胞膜上结合不需要DNA介导（DNA酶处理）Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体狼疮肾炎的研究和治疗进展抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清偶联DNA的亲和层析柱LN患者血清去除抗DNA抗体的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44亲和层析的抗DNA抗体狼疮肾炎的研究和治疗进展抗DNA抗体可识别HMC靶抗原仍位于细胞膜抗原抗体反应与DNA无关抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎的发病机制肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体？靶抗原？补体及补体相关蛋白新病理类型的意义InnateimmunityAcquiredimmunity狼疮肾炎的研究和治疗进展SLE：补体及补体相关蛋白FactorH（-）（-）狼疮肾炎的研究和治疗进展C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?狼疮肾炎的研究和治疗进展IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出抗原结合位点？FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎抗C1q抗体的抗原决定簇？C1q整个分子：(+)C1q头状区头状区整体头状区A、B、CC1q胶原区：(+)TanY&ZhouW,etal.MolImmunol

2009;46:2178–82

抗C1q抗体可能并不影响C1q与CRP的结合Anti-C1q狼疮肾炎的研究和治疗进展抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗体与狼疮活动相关SLEDAIARF抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关TanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗体是否与TINU相关？抗体是否影响mCRP与其他蛋白的结合？抗体的抗原决定簇？狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎的发病机制肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体？靶抗原？补体及补体相关蛋白新病理类型的意义IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月体形成InnateimmunityAcquiredimmunity狼疮肾炎的研究和治疗进展ISN/RPS（2003年）IMinimalmesangiallupusnephritisIIMesangialproliferativelupusnephritisIIIFocallupusnephritis(activeorscleroticlesions)IVDiffusesegmental(IV-S)orglobal(IV-G)lupusnephritisVMembranouslupusnephritisVIAdvancedsclerosingglomerulonephritisWeeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250狼疮肾炎的研究和治疗进展IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpress狼疮肾炎的研究和治疗进展TMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005狼疮肾炎的研究和治疗进展Yuetal.KidneyInt

2009;76:307-317CrGNNon-CrGN(IV)PvalueNo.ofpatients33119AKI(%)33(100)32(26.9)<0.001Hemoglobin(g/L)84.61±19.4695.03±21.970.015ANCA11(30.3%)

3(2.5%)

<0.001AIscore13.48±3.0910.22±3.09<0.001CIscore4.85±2.172.86±1.77<0.001IF-IgA1.52±1.061.95±0.870.017IF-IgM1.27±0.981.66±0.950.039IF-C1q1.76±0.972.2±0.830.01Treatmentfailure9(27.3%)7(5.9%)<0.001RelapseduringFU9(37.5%)17(15.2%)0.012Ccratremission(ml/min)45.77±12.3473.25±11.64<0.001CrGN-LN:ANCA?狼疮肾炎的研究和治疗进展内容狼疮肾炎的发病机理的探索狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎治疗的策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用为患者提供自行缓解的机会狼疮肾炎的研究和治疗进展经典治疗方案及其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超过15％的病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺的毒副作用复发率第5年为25%狼疮肾炎的研究和治疗进展新的治疗手段非生物制剂Mycophenolatemofetil(MMF)Mizoribine:newIMPDHinhibitorTacrolimusLeflunomide(LEF)生物制剂IVIGImmuno-absorborptionAnti-TNF-:infliximabInducedhumanlupussyndromeAnti-CD20(rituximab):RCTLossofanautoreactivememoryBcellsubset狼疮肾炎的研究和治疗进展MMF治疗的价值免疫抑制疗效肯定疗效与CTX相仿不良反应发生率与IVC相仿肾功能影响药物代谢：肾功能不全易造成蓄积药物代谢监测：酶酚酸CD4阳性T细胞计数狼疮肾炎的研究和治疗进展国际多中心RCT370例活动性LN:24wMMF=185：～3g/dIVC=185：0.5-1.0g/m缓解率MMFvsIVC：56.2%vs53.0%不良反应：相仿 Appeletal.JAmSocNephrol2009;20-1103-12狼疮肾炎的研究和治疗进展FK506治疗狼疮肾炎多为临床观察性研究免疫抑制治疗疗效肯定（n=5,9,18)缓解率：77.8%--100%北大医院5例LN-IV(G/A)的诱导治疗FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量2周时白蛋白升高刘玉春等。中国实用内科

2004;24:175-176MokCC,etal.KidneyInt2005;68:813-7SzetoCC,etal.Rheumatol2008;47:1678-81刘玉春等。中国实用内科

2004;24:175-176狼疮肾炎的研究和治疗进展来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF-kB的激活LEFA771726二氢乳清酸脱氢酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮性肾炎的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期或难治性狼疮

“关节病性银屑病”以及“红皮病性银屑病”肾移植的排异反应SFDA批准新适应证的临床试验狼疮肾炎的研究和治疗进展试验参加单位北京大学第一医院（牵头单位）解放军总医院哈尔滨医科大学附属第二医院复旦大学附属华山医院上海第二医科大学附属仁济医院第二军医大学附属长征医院第一军医大学附属南方医院中山大学附属第一医院经北京大学第一医院医学伦理委员会批准WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼疮肾炎的研究和治疗进展来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验

－－诱导缓解治疗多中心、前瞻、随机、开放、阳性药物对照临床观察目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性

LEF和CTX组两组病人入选比例1.4:1观察时间为6个月肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）AI

4SLEDAI狼疮活动积分

8分WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼疮肾炎的研究和治疗进展用药方法LEF组：LEF:前三天50mg/d以后30mg/d强的松（龙）：0.8mg/kg/d1个月后0.5mg/kg/d维持量5～10mg/dCTX组：CTX:0.5g/m2/m，iv激素同LEF组WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼疮肾炎的研究和治疗进展184eligibleptsenrolled108patientsinleflunomidegroup76patientsincyclophosphamidegroup99patientscompletedtrial9patientswithdrawn2losttofollow-up3age<174adverseeventsherpeszosterlunginfectionrashthrombocytopenia69patientscompletedtrial7patientswithdrawn2losttofollow-up1age<174adverseeventslunginfectionleucopeniaWangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼疮肾炎的研究和治疗进展二组患者的基础情况LEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.31

9.4130.45

10.86Diseaseduration*(months)35.21(0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria(g/d)4.56

3.643.892.92Serumalbumin(g/L)26.45

6.5826.817.72Serumcreatinine(

mol/L)85.00

63.4793.50

55.54C3(g/L)0.53

0.300.48

0.25SLEDAI19.20

6.0520.89

8.68WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼疮肾炎的研究和治疗进展疗效FAS人群LEFgroup(N=108)No%CYCgroup(N=76)No%Completeremission2220.371317.11Partialremission6358.334660.53Treatmentfailure2321.301722.37PP人群LEFgroup(N=99)No%CYCgroup(N=69)No%Completeremission2222.221318.84Partialremission5959.604363.32Treatmentfailure1818.181318.84WangHY,e