急性磷化铝的诊治

第一章

急性磷化铝中毒CONTENTS

01概述02中毒机制03毒物毒性分级04治疗01.概述第二节磷化铝概述磷化铝（aluminumphosphide，ALP）作为一种谷物熏蒸剂，在发展中国家因其低成本、高效能的特点而被广泛应用。其活性成分是磷化氢（phosphine，PH₃）气体。中毒情况中毒途径口服：多为自杀或误服情况，是磷化铝中毒的途径之一。吸入：常发生于粮仓、工厂或家庭等场所，由于对磷化铝的安全防护不当，致使人们吸入其释放的磷化氢气体而中毒。病死率在全球范围内，ALP中毒病死率可达50%以上。在我国，ALP中毒患者也并不少见，国内报道的ALP中毒病死率为22%-57%，这一数据表明其具有较高的致死风险，需引起高度重视。概述治疗现状缺乏特效解毒药治疗上并无特效解毒药物针对磷化铝中毒，这使得救治工作面临挑战。病情进展迅速重症中毒患者病情进展极为迅速，患者极易在短期内发展为多器官功能障碍综合征，进一步增加了治疗的复杂性和难度。综合治疗措施目前针对ALP中毒主要采取综合治疗为主的策略，具体如下：迅速清除毒物减少吸收：通过各种手段尽快将进入体内的毒物清除，以减少其进一步吸收，降低对身体的损害。使用抗氧化药物减轻细胞损伤：利用抗氧化药物来对抗中毒过程中产生的氧化应激反应，从而减轻细胞损伤，保护机体各器官的正常功能。在ICU病房进行强有力的器官功能支持：鉴于重症患者易出现多器官功能障碍，在ICU病房为患者提供强有力的器官功能支持，如呼吸支持、循环支持等，以维持患者生命体征稳定，争取更多的治疗时间和机会。概述02.中毒机制第二节中毒机制传统观点ALP与胃酸接触释放PH₃，经胃黏膜吸收。曾认为PH₃抑制细胞色素C氧化酶复合物IV是ALP中毒主要机制。质疑Marashi等研究发现出血性和感染性休克患者细胞色素C氧化酶活力下降情况类似，质疑其为PH₃毒性主要机制。中毒机制其他可能机制活性氧过度生成：可能导致细胞内生物分子氧化损伤。细胞内脂质过氧化：破坏细胞膜结构功能。心力衰竭：影响心脏功能致全身血液循环、氧气供应受影响。血管壁完整性破坏：可致血液渗出、影响血管正常功能。溶血：红细胞破裂，影响氧气运输及对其他器官造成损伤。高铁血红蛋白血症形成：使血红蛋白失去携氧能力致机体缺氧。对消化道黏膜腐蚀作用：影响消化吸收，引发炎症、出血等问题。03.诊断第二节患者有明确的磷化铝接触史，这是诊断的重要前提。磷化铝通常用作粮食、药材等的熏蒸杀虫剂，常见的接触途径包括：吸入中毒：在使用磷化铝进行熏蒸作业的场所，如粮仓、中药材仓库等，未做好通风防护措施，吸入了磷化铝遇水或酸后释放出的磷化氢气体而中毒。口服中毒：误将磷化铝当作其他物品吞服，这种情况相对较少见，但一旦发生，中毒往往较为严重。一、明确的接触史口服ALP后的早期表现口服ALP后，通常在几分钟内会出现以下症状：消化系统症状：恶心、呕吐、胸骨后和腹部疼痛。神经系统及呼吸系统症状：随后会出现呼吸困难、焦虑和躁动等情况。二、临床表现

PSS评分表-重症中毒表现国内制定的《职业性急性磷化氢中毒诊断标准》将以下情况列为重症中毒表现：休克：严重毒性的首个征兆可能是在入院最初几小时内出现顽固性低血压，进而引发休克。意识障碍：患者可能出现意识方面的异常。肺水肿：肺部受到严重影响，出现肺水肿情况。猝死：病情严重时可能会突然发生猝死。二、临床表现

PSS评分表-尸检时最常发现的情况如下：脑神经相关：脑神经变性坏死。肺部相关：肺水肿、肺泡出血。肝脏相关：肝细胞变性。肾脏相关：肾间质炎性细胞浸润。心脏相关：心肌灶性变性。二、临床表现

PSS评分表-病理过程解释Marashi等提出，血管壁完整性的缺失能够解释PH₃吸收后的病理过程。具体而言，大量的血管内液流失，会导致顽固性低血容量性休克而难治性代谢性酸中毒可能是器官低灌注的结果。二、临床表现

PSS评分表-血液检查：血常规：白细胞计数可正常或升高，升高时提示可能存在感染等并发症。生化指标：肝功能指标（ALT、AST、胆红素等）可能出现异常，反映肝脏受损情况。同时，还可检查心肌酶谱（如肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脱氢酶LDH等），以了解心肌是否受累，中毒严重时心肌酶谱指标往往升高。血气分析：对于出现呼吸困难、呼吸衰竭的患者，血气分析可了解患者的氧合情况（如动脉血氧分压PaO₂、二氧化碳分压PaCO₂等）以及酸碱平衡状态（如pH值、碱剩余BE等），有助于指导治疗和判断预后。尿液检查：可检测尿中有无磷化氢代谢产物等异常成分，但目前临床上该项检查并非特异性很高的诊断手段。三、实验室检查

PSS评分表-如有条件，可对患者的血液、呕吐物、排泄物等进行毒物检测，以确定是否存在磷化氢或其代谢产物。但由于磷化氢在体内代谢较快，且检测技术要求相对较高，实际临床工作中并非总能及时准确地检测到毒物毒物检测阴性不能完全排除磷化铝中毒的可能。四、毒物检测

PSS评分表-急性胃肠炎：急性胃肠炎一般无磷化铝接触史，也不会出现磷化铝中毒所特有的神经系统、呼吸系统等多系统受累的表现，且病情相对较轻，经对症治疗后多可较快缓解。其他中毒性疾病：如一氧化碳中毒、有机磷农药中毒等，这些中毒疾病也有各自的特征性临床表现和接触史。通过详细询问病史、体格检查及相关实验室检查等，可与急性磷化铝中毒相鉴别。神经系统疾病：脑血管意外一般有高血压、动脉硬化等基础疾病史，多突然发病，可通过头颅CT等影像学检查进行诊断；癫痫则有反复发作的病史，脑电图检查可发现癫痫波，结合这些特点可与磷化铝中毒相区分。五、鉴别诊断

PSS评分表-04.治疗第二节洗胃方式改进在传统洗胃方法基础上，可同时进行上腹部按压，有助于促进PH3气体排出。有案例报道，1例30岁男性服用10粒ALP后，经全胃肠洗消并结合各项支持疗法获救。一、洗胃常用洗胃试剂及问题高锰酸钾溶液（1:10000）洗胃：传统观点认为其可将PH3氧化成无毒的磷酸盐。但从化学角度，PH3作为硬亲核试剂发生氧化反应可能较困难。且研究发现，ALP中毒后用高锰酸钾洗胃有可能导致溶血和高铁血红蛋白血症，所以其作为洗胃试剂依据不足。活性炭洗胃：由于ALP的分子量较小，可能低于活性炭的吸附性能。因此使用活性炭洗胃的依据也不充分。一、洗胃其他洗胃新思路及优势食用油洗胃结合胃肠减压：杨春爱等发现，口服ALP中毒早期给予食用油洗胃后持续胃肠减压，可明显提高抢救成功率。原理是食用油能减少ALP与胃液的接触，进而减少和延缓PH3生成；同时持续胃肠减压可将生成的PH3毒气迅速排出，减轻中毒程度。蓖麻油洗胃：Sanaei-Zadeh和Manshi提出，含水溶液洗胃会使更多PH3气体在胃肠道释放。而蓖麻油洗胃可以抑制这一过程，并能加速胃肠蠕动以冲洗毒性复合物。洗胃操作注意事项从自我保护角度，洗胃时医务人员应考虑佩戴全面罩型呼吸防护设备，并在通风良好的环境中进行操作。一、洗胃常规血管活性药物治疗情况常用药物及疗效：ALP中毒可能引起顽固性低血压，目前主要使用去甲肾上腺素、间羟胺、多巴胺或多巴酚丁胺等血管活性药物来治疗，但疗效并不理想。案例说明：如李其禄等报道的对1例口服大剂量ALP中毒患者进行抢救，持续使用多巴胺长达1周，然而常规升压药对该患者效果欠佳二、休克的治疗基于血管壁完整性破坏理论的治疗尝试理论解释：Marashi等提出血管壁完整性缺失可解释重要脏器充血及浆膜腔积液，以及对血管活性药及大量补液的低反应性。在此情况下，给予过量液体易迅速渗透至浆膜腔，无法维持患者收缩压；且若血管通透性增加，血管活性药不仅可能无帮助，还可能在心脏低灌注时诱发心律失常。治疗尝试及风险：基于此理论，有研究者提出使用羟乙基淀粉对急性ALP中毒患者进行液体复苏，但要注意羟乙基淀粉扩容存在急性肾衰、凝血病等风险。二、休克的治疗糖皮质激素的应用作用机制：针对低血压，除常规给予血管活性药物及补充有效循环血容量外，部分学者还提出使用糖皮质激素治疗顽固性低血压。糖皮质激素可增加交感神经感受器对儿茶酚胺的反应性，能有效减轻和控制毛细血管渗漏，对维持血容量起到一定作用。使用注意事项：使用糖皮质激素时要注意早期、足量、短程。二、休克的治疗心衰原因ALP中毒后，氧化应激反应、细胞代谢抑制以及心脏组织坏死可导致心脏毒性作用，同时组织低灌注和酸中毒也会引起心功能下降。三、心衰的管理心衰原因ALP中毒后，氧化应激反应、细胞代谢抑制以及心脏组织坏死可导致心脏毒性作用同时组织低灌注和酸中毒也会引起心功能下降。三、心衰的管理药物治疗曲美他嗪：已被证实能有效阻止ALP中毒患者心室异位搏动，并能调节细胞氧化代谢。地高辛：用于治疗ALP中毒主要是因其能改善左心室收缩功能。血管加压素和米力农（动物实验）：一项动物实验表明，两者不仅具有短期的心脏保护作用，而且能重建线粒体功能，提高三磷酸腺苷（ATP）水平，减少心肌细胞长期的氧化损伤，保护心肌细胞免受凋亡。大剂量胰岛素：可通过刺激碳水化合物产生能量并恢复心肌细胞内钙流来改善心肌收缩性，一项前瞻性干预性研究发现，接受葡萄糖/胰岛素/钾（GIK）方案治疗的ALP中毒患者死亡率较常规治疗有所下降。辅酶Q10：鉴于其在心衰患者中的治疗作用已得到证实，也有研究尝试将其用于ALP中毒时提高心肌收缩力。三、心衰的管理电解质紊乱处理电解质紊乱是心功能不全的参与因素之一。大剂量补充镁离子可提高ALP中毒存活率，有报道两例ALP中毒患者补镁后有效终止了房性和室性心律失常，另一例ALP中毒患者因纠正低钾血症改善了心脏传导阻滞而成功获救。在严重酸中毒情况下，给予碳酸氢钠的同时应纠正低钾和低钙血症。三、心衰的管理器械辅助治疗主动脉内球囊反搏（IABP）：Bagheni-Moghaddam等报道了3例同时服用ALP出现不同程度呼吸循环衰竭的患者，均采用IABP治疗，结果存活1例，目前尚无法确定IABP治疗是否有效。但研究认为对于存活超过12h且出现持续难治性低血压患者，在其他保守治疗基础上尝试这种干预可能是合理的。体外膜肺氧合（ECMO）：Sharma等对1例左室射血分数（LVEF）降至20%并发严重酸中毒的ALP女性患者实施ECMO治疗获得成功。Mohan等报道了使用ECMO治疗7例ALP中毒导致顽固性心衰患者，结果5例存活。Mohan等的观察性研究纳入45例ALP中毒患者（均存在左心功能衰竭、严重酸中毒和/或顽固性休克且常规治疗收缩压仍<80mmHg），其中30例常规治疗，15例在常规治疗基础上行ECMO治疗，两组院内病死率分别为86.7%和33.3%。显示ECMO治疗可能给重症ALP中毒患者带来新的希望。三、心衰的管理酸中毒原因及传统治疗情况原因关联：有学者认为ALP中毒相关的代谢性酸中毒主要和细胞色素C氧化酶受抑制有关，传统上常使用碳酸氢钠来纠正该酸中毒。传统治疗局限：Jaiswal等通过静脉输注碳酸氢钠纠正ALP中毒后严重代谢性酸中毒，发现存活组和死亡组之间的碱剩余和pH值并无差异，这表明即便积极纠正酸中毒，患者预后仍较差。而且输注碳酸氢钠虽能在一定程度上纠正循环酸中毒，但往往会伴随细胞内酸中毒的加重，所以依靠输注碳酸氢钠来纠正ALP中毒相关酸中毒并非理想策略。四、代谢性酸中毒的治疗基于新认识的治疗思路休克与酸中毒关联及处理：ALP中毒患者常常同时存在顽固性休克和代谢性酸中毒，Marashi等认为严重的代谢性酸中毒可能源于全身性的组织低灌注。当动脉血pH值<7.0时，应先纠正严重低血压，同时限制静脉使用碳酸氢钠。有研究发现，羟乙基淀粉联合晶体液可解决休克症状并改善组织灌注，进而减轻代谢性酸中毒。四、代谢性酸中毒的治疗肾脏替代治疗相关持续肾脏替代治疗（CRRT）：能够改善内环境并降低血乳酸水平。王定良等报道15例中重度ALP中毒患者采用CRRT治疗，存活8例。目前虽尚无证据表明CRRT能够提高ALP中毒存活率，但它可纠正严重酸中毒和稳定内环境。腹膜透析：Bashardoust等报道了2例发生严重酸中毒的ALP中毒患者采用腹膜透析的方法获得救治成功。四、代谢性酸中毒的治疗ALP中毒引发的氧化相关问题ALP中毒会导致细胞色素C氧化酶出现非竞争性阻断，进而引发一系列不良后果：氧化磷酸化和细胞呼吸受到抑制，使得氧自由基过量产生。同时，过氧化氢酶受到抑制以及谷胱甘肽下降，这会导致细胞膜功能出现障碍。五、抗氧化治疗常规使用的抗氧化药物细胞色素C、硫酸镁、还原型谷胱甘肽、维生素C等是目前在ALP中毒治疗中较为常用的具有抗氧化作用的药物。六、常用抗氧化药物治疗情况N-乙酰半胱氨酸（NAC）作用原理：ALP中毒后，血浆谷胱甘肽（GSH）浓度常常会降低，基于此，NAC可作为ALP中毒综合治疗的一部分来发挥作用。不同研究结果：积极效果方面：Tehrani等开展的一项前瞻性随机试验发现，NAC能够降低急性ALP中毒患者的气管插管率和死亡率，并且还可以缩短患者的住院时间。另外，Oghabian和Mehrpour的研究也表明NAC成功地作为抗氧化剂用于治疗ALP中毒，取得了较好的效果。效果不明显方面：然而，也有研究针对ALP中毒治疗组进行静脉注射NAC治疗，最终结果显示，治疗组的死亡率为87.5%，而安慰剂组的死亡率为88.5%。由此可见，对于严重ALP中毒患者来说，NAC的抗氧化治疗作用并不十分明显。六、常用抗氧化药物治疗情况维生素E临床应用及相关案例：维生素E作为一种广泛应用于临床的抗氧化剂，在ALP中毒治疗中也有相关研究案例。有一个案例是一名21岁男性摄取了3gALP后，采用常规治疗方法并结合使用抗氧化剂维生素E、维生素C和NAC的组合，最终成功获救。另外一项研究纳入了36例ALP中毒患者，具体治疗设置如下：治疗组在接受一系列支持治疗（包括硫酸镁4-6g/d，葡萄糖酸钙4g/d，充分补液，去甲肾上腺素升压）的基础上，再加用维生素E（400mg/IM，每12h）。治疗效果：经过这样的治疗后，对比治疗组和对照组发现，治疗组和对照组的死亡率分别为15%、50%。而且，治疗组在最初的24h内收缩压明显增加，血浆丙二醛（MDA）水平明显降低，同时维生素E的给药还减少了气管插管的需求和机械通气时间。这些结