2024糖尿病下肢动脉疾病的诊治进展

2024糖尿病下肢动脉疾病的诊治进展摘要外周动脉疾病是糖尿病的常见并发症，最常见于下肢动脉。相较于不合并糖尿病者，合并糖尿病的下肢动脉疾病患者的病程更长，病变更加弥散，钙化程度更重。合并下肢动脉疾病的糖尿病患者临床表现通常不典型，若不得到及时诊断和治疗，预后往往不佳。对于此类患者，通过临床体格检查、多种无创及有创检查方法，可以进行初步诊断。而后在多学科团队共同管理之下，确认患者是否需要手术干预及确定干预时机，选择合适的手术方式重建患者血流，最终提高溃疡愈合率，降低截肢概率。糖尿病是一种全球常见病、多发病，发病率逐年攀升，作为糖尿病的常见并发症，合并外周动脉疾病(peripheralarterialdisease,PAD)的糖尿病患者数量也在不断增加[1]。依据2019年欧洲心脏病协会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)指南,住院PAD患者中约1/3同时患有糖尿病糖尿病患者中合并PAD者高达20%~28%[2];对于足部溃疡的糖尿病患者,合并PAD者更是超过50%[3,4,5,6]o糖尿病患者最常见的PAD发生在下肢，高达74%的截肢患者合并糖尿病[7]。因此，糖尿病患者应重视下肢动脉疾病的防治，降低糖尿病相关足病的发生率，降低截肢概率。一、糖尿病患者中PAD的特点糖尿病是PAD的主要风险因素之一对PAD的发生、发展起着重要作用。相较于不合并糖尿病者，糖尿病患者的病程往往更长，且病变更加弥散,往往累及远端中小动脉（腓动脉、胫前动脉、胫后动脉及足部动脉），限制了侧支循环形成的潜力，因此缺血往往严重且顽固。此外，相较于无糖尿病的PAD患者，动脉钙化现象在糖尿病患者中更加常见，这与长期高血糖的病理环境导致的内皮功能障碍、炎症反应及氧化应激等机制有关［8,9,10］o有研究者基于AgatStorl评分方法利用CT对不同下肢动脉粥样硬化患者进行下肢动脉钙化评分，证实合并糖尿病的患者股胴动脉及膝下动脉钙化更为严重，且股胴动脉钙化评分与患者的总生存时间明显相关［11］。二、糖尿病下肢动脉疾病的诊断糖尿病患者相关的足部并发症包括足部溃疡、坏疽及截肢。85%因非创伤性因素接受截肢手术的糖尿病患者合并糖尿病相关足部溃疡［12］。糖尿病相关足部溃疡发生、发展的相关因素包括PAD及周围神经病变［13］。因此，对于糖尿病患者,PAD的早期识别具有重要意义，PAD不仅会增加足部溃疡的延迟愈合、不愈合及截肢的风险，还被证明与糖尿病患者心血管疾病的发病率和死亡率升高密切相关［14］。1.临床检查：考虑到约50%的糖尿病相关足部溃疡患者合并PAD［15,16］,在对糖尿病患者，尤其是合并足部溃疡者采集完病史后应进行充分的体格检查。对于不合并足部溃疡的糖尿病患者，国际糖尿病足工作组在2023年与欧洲血管外科学会及血管外科学会联合编写的《合并足溃疡糖尿病患者的外周动脉疾病指南》中建议，在询问病史时应注重PAD病史的询问并检皿部是否存在缺血症状且至少每年1次进行足部动瞅足背动脉及胫后动脉)的触诊。尽管目前尚无充足证据证实足部动脉触诊对于糖尿病患者中PAD诊断的准确性，且搏动的存在并不能完全排除PAD(可能存在足背/胫后远心端的病变λ但足部触诊作为临床上简单易行的检查方式之一，搏动变弱或缺失对于PAD的诊断具有一定的提示意义[17,18]；若患者同时合并足温降低、毛发稀疏、肌肉萎缩等缺血典型症状，诊断PAD的概率将大大升高。同时也应注意，由于糖尿病患者常合并周围神经病变，其足部的缺血性疼痛可能被掩盖；此外，自主神经病变还有可能导致足部温度升高。因此，在临床检查中部分糖尿病患者可能并不会表现出典型的下肢缺血症状。2.无创检查：临床常用的无创检查方法包括踝肱指数(ankle-brachialindex,ABI)趾肱指魏toe-brachialindex,TBI)及多普勒超声(Dopplerultrasound,DUS)等。尽管上述方法中没有任何一种被证实为诊断PAD的最佳方法，但通常来说，ABI为0.9~1.3.TBI≥0.7或足部DUS显示双相或三相波形的情况下提示糖尿病患者合并PAD的概率较小。相较于不合并足部溃疡的糖尿病患者，ABI<0.9,TBI<0.7及足部DUS波形表现为单相或缺失对于合并足部溃疡者患有PAD具有更高的提示价值。有研究提示,躁压及ABl对于糖尿病患者创面愈合具有相关性,极低的踝压(<50mmHg,1mmHg=0.133kPa)或ABI(<0.5)与伤口延迟愈合具有一定的相关性［19］。经皮氧分国transcutaneouspressureofoxygen,TcPO2)及皮肤灌注压(skinperfusionpressure,SPP)通常作为合并大脚趾溃疡/坏疽者无法进行TBI检测时的替代检查同样在一定程度上可以反映出足部血流灌注情况。国外一项研究结果表明，糖尿病下肢动脉疾病的钙化较少发生在趾动脉，因此在理论上TBI的诊断准确性应高于ABI［20］。国内有研究结果提示，TBI比ABl的敏感度和诊断符合率高，而漏诊率低；但是ABI的特异度比TBl高，而误诊率低［21］。除上述较为成熟的检测方法外，近些年来还有一些研究者利用糖尿病患者合并神经病变的特点,通过将足部电化学皮肤电导及ABI结合的方式用于糖尿病下肢动脉疾病的早期诊断［22］。目前糖尿病患者中的首选PAD筛查方式为ABI0《2型糖尿病患者合并下肢动脉病变的筛查及管理规范》建议，伴有下肢动脉粥样硬化性疾病危险因素(合并心脑血管病变、血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病病程5年以上)的糖尿病患者，应每年至少筛查1次ABI［23］o美国心脏协会(AmericanHeartAssociation,AHA)与美国心脏学院(AmericanCollegeofCardiology,ACC)联合指南推荐，65岁以上人群，有吸烟史或糖尿病史的50岁以上人群，以及具有不愈伤口的人群，均应使用ABI筛查PAD［24］o但应注意的是，糖尿病患者中动脉钙化情况常见，导致动脉壁硬化及顺应性减弱，有时会出现ABI检查的“假阳性"现象，即ABI>1.3o对此类患者，单纯ABI检查无法判断是否合并下肢动脉病变。3.有创检查：有创检查包括CT血管成像(computedtomographyangiography,CTA)、磁共振血管成像(magneticresonanceangiography,MRA)、数字减影血管成像(digitalsubtractionangiography,DSA)等。上述检杳可以有效帮助临床医师获得糖尿病患者下肢动脉的详细解剖信息，进一步结合临床体格检查及无创检杳结果可有效判断患者是否合并PAD。值得注意的是，由于糖尿病患者动脉钙化情况较为严重，可能会对CTA图像的显示造成干扰，导致判断为"假性狭窄/闭塞";MRA图像则无法对动脉钙化程度进行判断；而DSA作为成像技术的"金标准"，可以最真实地反映出下肢动脉，特别是膝下及足部动脉的解剖信息。三、糖尿病下肢动脉疾病的治疗糖尿病下肢动脉疾病的主要治疗目的是恢复足部的血供，从而促进溃疡愈合并且最大程度地减少组织缺损。应注意的是，作为糖尿病患者综合诊疗方案的一部分，在血流重建治疗的同时应兼顾到其他方面，包括控制感染、创面清创、生物力学减压、血糖控制等[25],在上述方面得到最佳管理后再进行血流重建治疗才能够获得最大化的疗效。(-)非手术治疗根据血管外科学会相关指南推荐，在下肢动脉疾病的药物治疗方面，对于有典型缺血症状的糖尿病患者推荐使用前列腺素制剂、西洛他嗖和己酮可可碱等改善症状；对于无症状患者,更多强调对糖尿病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病进行综合治疗,包括戒烟、控制血糖、控制血压、降脂和抗血小板治疗。但也有多中心随机对照研究的结果提示,对于糖尿病患者,即便严格遵循血管外科学会指南的建议，根据不同泛大西洋协作组（TransAtIanticInter-SocietyConsensus,TASC）分级,采取个体化治疗后仍不能降低动脉粥样硬化性心血管疾病事件发生的概率［26］。提示对于合并下肢动脉疾病等PAD的糖尿病患者,其治疗可能存在特殊性，未来需要进行更多研究提供依据。对于合并足部溃疡/坏疽的患者，还应重点关注创面的护理，包括及时处理感染、定期伤口清创、生物力学减压、降低心血管疾病风险和治疗合并症等措施。（二）手术治疗.手术时机:全球血管指南对于下肢重度缺血的定义为ABI＜0A躁压＜50mmHg、趾压＜30mmHg、足部多普勒波形缺失或单相。当出现上述情况时，全球血管指南建议进行血流重建治疗。有研究表明，尽早干预（＜8周）与更高的足部创面愈合及更低的截肢率显著相关［27］,干预越晚则会导致更高的截肢率［28］。而临床上更常应用卢瑟福分级对患者缺血程度进行判断，当出现静息痛时（4级）则代表患者进入重度肢体缺血状态，建议进行手术干预。但当患者溃疡愈合可能性渺茫、无法避免截肢（缺血程度严重）、预期寿命短或无法重获功能正常的足部（如合并严重神经功能障碍）时，不应考虑进行血流重建治疗。.治疗方式的选择：常规治疗方法包括开放手术及腔内治疗。开放手术主要通过旁路手术，使用自体大隐静脉/人工血管，将血流自近心端跨越病变段引入远端；腔内治疗则通过球囊扩张、支架成形等方法，改善病变段的狭窄或闭塞。上述疗法达到最佳疗效往往要求患者远端具有良好的"流出道"，然而，由于糖尿病下肢动脉疾病的特点，相当部分患者表现为膝下多支弥散性病变，这一点对于其治疗也带来了一定挑战。尤其是对于腔内治疗，膝下动脉病变的术后长期通畅率往往不甚理想，再狭窄发生率较高，但随着一些新器械的引入(如药物球囊及支架)，此类病变的长期预后得到了一定改善［29］。对于糖尿病下肢动脉疾病患者,上述方法何种更优是众多研究者和临床医师关注的重点。对于患有糖尿病、下肢动脉疾病及足部溃疡/坏疽的患者，2023年国际糖尿病足工作组指南建议在隐静脉条件合适、有血流重建的指征且腔内治疗、开放手术均适用的情况下,优选旁路手术(有条件推荐，中度λ这一推荐是基于BEST-CLI研究的结果提出的，BEST-CLI研究显示，在自身大隐静脉条件合适的慢性肢体威胁性缺血患者中，合并糖尿病的患者接受开放手术后的结局更佳(HR=0.72,95%CI0.61-0.86),即与接受开放手术的患者相比，接受腔内治疗的患者发生大截肢的比率更高,开放手术和腔内治疗发生大截肢的比率分别为10∙4%(74〃09)和14.9%(106/711)［30］。然而，这并不意味着所有情况下均应首选开放手术治疗，对于BEST-CLI研究中自体大隐静脉条件不佳的患者，开放手术及腔内治疗间的结果并无统计学差异；在骼动脉疾病的治疗方面，腔内手术已经在很大程度上取代了开放手术；此外，腔内治疗在创伤小、麻醉简单、对患者基础情况要求低等方面相较于开放手术仍具有显著优势［30］0此外，SPINACH研究纳入了548例慢性肢体威胁性缺血患者，其中绝大部分（约75%）患有糖尿病，研究结果提示，开放旁路手术与腔内治疗在3年无截肢生存率方面没有差异［31］。风险分层分析提示，对于肢体缺血情况更为严重的患者，开放旁路手术的疗您好，但对于因合并症（如心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病或基础条件较差）导致手术风险较高的患者，腔内治疗的疗效更佳。除常规手术方法外,近些年来细胞疗法作为一种新兴治疗手段受到了广大研究者的重视［32］0细胞疗法的原理是将细胞产物直接注射至缺血侧下肢肌肉组织中，或通过静脉注射的方法，使得细胞归巢至缺血组织,通过自身的旁分泌效应分泌促血管新生因子，或直接整合参与血管新生过程，促进缺血肢体的血供恢复，目前常用的细胞疗法产物包括骨髓单个核细胞、间充质干细胞、胎盘干细胞等。在一项纳入1186例下肢动脉疾病患者的Meta分析中细胞疗法可以显著提高所有患者的ABI及TcPO2,对于糖尿病患者则可以显著提高其下肢溃疡愈合率并降低截肢率［33］。然而，糖尿病患者年龄通常较大，且自身存在高糖环境，细胞产物促血管新生作用、迁移功能、旁分泌功能往往受损，有时疗效往往不甚理想［34］。.血管区及重建方式：血管区是指由某血管供应的三维组织及皮肤所构成的区域。足踝部位共有6个血管区，分别由胫后动脉（3个）腓动脉（2个）及胫前动脉（1个）供应。在血管区概念的基础上，血流重建可以被分为直接重建和间接重建。直接重建是指对于缺血血管区所对应的膝下动脉进行直接干预；间接重建则是指干预的膝下动脉虽然不直接供应缺血血管区，但被认为是在腔内治疗中实现直通足部血流可能性最大的