儿童噬血细胞综合征研究进展2020年版

儿童噬血细胞综合征研究进展2020.12.10是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。依据病因又分为原发性HLH（primaryHLH,pHLH）和继发性HLH（secondaryHLH,sHLH）两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常；sHLH可继发于各种病毒（如EBV）、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）

又称噬血细胞综合征概述3发病机制细胞毒作用缺陷(穿孔素缺乏,SAP,XIAP,分泌溶解颗粒)不能杀伤靶细胞淋巴细胞持续被激活巨噬细胞被激活炎性细胞因子4发病机制“细胞因子风暴”-“导致所有临床表现的主因”

干扰素-γ（IFN-γ）白介素-6，-10，-12，-16，-18sIL-2R（sCD25）肿瘤坏死因子-α(TFN-α)这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时进一步造成杀伤T细胞和NK细胞功能缺陷；受感染的细胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能损害，产生一系列临床症状

5临床表现最常见，间断或持续发热，体温常＞38.5℃发热01020304脾肿大更有临床意义肝、脾、淋巴结肿大多样性皮疹多见于pHLH、EBV-HLH等中枢神经系统受累临床表现6临床表现包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢等内脏出血出血050607由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致贫血可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，严重时可出现浆膜腔积液呼吸系统临床表现7实验室检查可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血最多见。血常规01020304早期噬血细胞并不常见，晚期噬血现象阳性率高骨髓象低白蛋白血症，血清转氨酶不同程度升高或胆红素升高肝功能低纤维蛋白原血症，APTT延长，PT延长凝血功能实验室检查8实验室检查早期即可出现高甘油三酯血症脂类代谢05060708可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受体α链明显升高是诊断HLH的重要标准之一，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明显升高细胞因子浓度明显升高，该项检查与疾病的转归密切相关铁蛋白NK细胞功能、CD107a、穿孔素、颗粒酶、Munc13-4等，持续性NK细胞功能明显下降，和（或）流式细胞学检查NK/CTL细胞表面上述蛋白表达水平下降，应注意FHLH的可能性细胞毒功能学检查实验室检查9实验室检查明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况，同时探查有无脏器实质异常及各种占位性病变腹部B超09101112肺部受累的患儿可表现为间质性肺炎，重者也可有斑片状或大片影等肺实质受累改变及胸腔积液等表现。胸部CT中枢神经系统各个部位均可受累头部MRI如病人病情允许，HLH患儿均应进行脑脊液检查，脑脊液异常改变是HLH预后不良的重要因素脑脊液（CSF）检查实验室检查10实验室检查用于鉴别感染因素导致的HLH，包括EBV、CMV、微小病毒B19等抗体及DNA的检测，以及支原体、结核、黑热病等相关检测病原学检查13141516已发现约20余种基因缺陷与原发性HLH的发病密切相关，可通过基因测序的方法予以精确测定（eg：WES）HLH相关性基因检查多数患者LDH明显增高，此外肾脏受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮质血症其他脑实质受累时脑电图检测可有异常改变其他实验室检查诊断策略11Challengesinthediagnosisofhemophagocyticlymphohistiocytosis:RecommendationsfromtheNorthAmericanConsortiumforHistiocytosis(NACHO)Publishedin:PediatrBloodCancer.2019November;66(11）这些检查是有帮助的，因为它们可以通过确定HLH潜在的免疫/遗传病因来快速确认临床诊断这些检查可能有助于排除鉴别诊断和/或确定HLH可被治疗的潜在触发因素符合2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准12临床表现实验室检查鉴别病因诊断标准诊断研究进展13GeneticandmechanisticdiversityinpediatrichemophagocyticlymphohistiocytosisPublishedin:Blood2018Jul5;132(1):89-100

这些数据揭示了导致HLH的多种潜在治病机制分子途径。早期发现这些途径可能提供替代治疗的机会，例如靶向生物治疗。WES可以确认是否存在fHLH或潜在的PIDD，而这些疾病是行HSCT治疗的指征。WES可以识别潜在的同种异体移植供者可能共享的未预料到的遗传基因缺陷。小结：应用WES检测手段扩大了潜在的HLH相关基因，包括与免疫功能和调节相关的其他基因，随着将来进一步研究进一步明确其治病因果关系，WES可以确定特定的治疗机会并影响这些患者是否需要选择造血干细胞移植。FamilialHLH：家族性HLHPIDD：原发性免疫缺陷疾病DIAP：免疫激活或增殖失调其他入组病人14S-HLH风湿免疫性疾病相关HLHS-HLH肿瘤相关HLHS-HLH感染相关HLHP-HLH多继发于血液系统恶性肿瘤，在儿童常见继发于淋巴瘤，白血病，LCH等，病理诊断是鉴别的关键又称巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome,MAS）主要因风湿免疫性疾病的相关临床表现以鉴别鉴别病因pHLH主要通过基因学检测与sHLH相区别以病毒感染最常见，主要见于疱疹病毒中的EBV感染，结核杆菌、杜氏利什曼原虫等均可导致HLH发生。感染相关HLH主要靠病原学诊断以鉴别。HLH特殊表现型15急性肝功能衰竭F-HLH患者可出现急性肝衰竭（ALF），有时需要肝移植与病因不明的ALF患者相比，HLH患者更容易出现发热、脾肿大、铁蛋白升高、噬血表现、低纤维蛋白原和中枢神经系统炎症sCD25似乎对HLH并不特异，因为大约三分之一的ALF患者（大多数没有HLH）有升高，尽管较高的水平与死亡率增加相关这些病人中铁蛋白升高可能不是一个诊断HLH特异性高的标志物，因为破坏了的肝细胞可能会释放它免疫靶向治疗背景下的HLHHLH发生在一些接受免疫靶向治疗的患者中，如CAR-T细胞治疗血液肿瘤疾病在这种治疗背景下通常被称为细胞因子释放综合征（CRS）尽管其病理生理学与F-HLH非常相似，应该被认为是HLH的一种特殊类型，我们称之为Rx-HLH。CRS的诊断和治疗已得到广泛的应用。0201?（一）早期治疗：HLH病情凶险，进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过2个月，所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH，需尽快（24～48小时内）完成所有HLH确诊检查及相关病因学检查，一旦符合诊断标准，应立即开始治疗。

（二）分层治疗：HLH是一类综合征，可由多种原因引起，治疗应相对个体化，并非所有患者均严格按照改良HLH-1994方案完成全部疗程，对一些较轻的HLH患者（包括pHLH）单用激素可能控制病情。治疗化疗方案17目前广泛应用的标准治疗方案是HLH-1994或HLH-2004方案，由国际组织细胞协会分别于1994年制定，2004年修订。依据儿童噬血细胞综合征诊疗规范(2019版)，化疗方案以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础，主要包括足叶乙甙、糖皮质激素和环孢素。甲泼尼龙（MP）：静脉滴注，10mg/(kg·d)×3d，5mg/(kg·d)×3d，2mg/(kg·d)×8d，1mg/(kg·d)×2周，0.5mg/(kg·d)×2周，0.25mg/(kg·d)×1周，继于1周内减停，疗程共8周。CSA：口服，5mg/(kg·d)，q12h，口服，自化疗第15天起。123VP-16：静脉滴注，100mg/(m2·次)，2次/周×1周，1次/周×7周。鞘注：化疗前（患儿出凝血功能允许的情况下）和化疗2周时（化疗前CSF异常）行腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善（包括细胞数和蛋白），开始鞘注治疗，每周1次，共4周，诱导治疗过程中需每1～2周评估病情及HLH诊断相关指标18疾病无活动或完全缓解（Non-activediseaseorresolution）用于判断8周诱导治疗后是否需要维持治疗1.无发热；2.无脾肿大（部分病人可单独存在中度脾肿大）；3.没有血细胞减低（血红蛋白＞90g/L，血小板＞100×109/L，中性粒细胞＞1×109/L）；4.甘油三酯正常；5.铁蛋白＜500μg/L；6.脑脊液正常（对于病初脑脊液不正常的患儿）；7.可溶性CD25正常。疾病活动（Activedisease）治疗后未达到上述疾病无活动条件的病人。疾病再激活（Reactivationofdisease）已达到完全缓解，又出现以下8条中的3条及以上的病人。1.发热；2.脾肿大；3.血小板＜100×109/L；4.甘油三酯＞3mmol/L；5.纤维蛋白原＜1.5g/L；6.骨髓发现噬血现象；7.铁蛋白＞500μg/L；8.可溶性CD25＞2400U/L注：如果出现新的CNS症状（除外其他疾病）便可诊断再激活12319CombinationchemotherapywithDEPJAK1/AK2抑制剂(Ruxolitinib)INF-γ单克隆抗体(Emapalumab)01020304PD-1单抗(Nivolumab)治疗研究进展05IL-1受体拮抗剂（Anakinra）L-DEP方案20L‐DEPregimensalvagetherapyforpaediatricpatientswithrefractoryEpstein‐Barrvirus‐associatedhaemophagocyticlymphohistiocytosisBrJHaematol

2020Nov;1913(3)1总缓解率61.5%

3一年生存率61.5%2CR：19.2%PR：42.3%4两年生存率50%甲强龙培门冬VP-16多柔比星21Apilotstudyofruxolitinibasafront-linetherapyfor12childrenwithsecondaryhemophagocyticlymphohistiocytosisHaematologica

2020Jul301总缓解率83.3%

3CR持续大于6个月87.5%2CR：66.7%PR：8.3%4无出现严重副反应病例JAK1/AK2抑制剂(Ruxolitinib)在这项研究中，患者口服ruxolitinib

，一个周期为28天剂量为2.5mg、5mg或10mg，每日两次，取决于体重（≤10kg，≤20kg或>20kg）。22INF-γ单克隆抗体(Emapalumab)所有患者每3-4天静脉滴注1mg/kgemapalumab，同时每日5-10mg/m2地塞米松。根据实验室检查所示对药物的反应情况，emapalumab