宫颈癌内科治疗规范与进展

宫颈癌内科治疗规范与进展宫颈癌治疗选择IAIB1IB2IIAIIBIIIAIIIBIVAIVB手术为主放疗为主包括近距离放疗,加用同步顺铂±

5FU以铂类为基础的全身化疗(+放疗局部控制)宫颈癌的放化疗宫颈癌的化疗进展宫颈癌的靶向治疗进展主要内容宫颈癌的放化疗宫颈癌的化疗进展宫颈癌的靶向治疗进展主要内容宫颈癌同步放化疗基础10.80.60.40.2GOG

#85 GOG

#120 GOG

#120Cisplatin Cis/5FU/HGOG

#123SWOG#8797RTOG#9001相对危险度90%可信区间宫颈癌放化疗NIH临床公告,

2/99放化疗始终能使生存获益“对亍需要接受放疗的宫颈癌患者，需积极考虑放疗同时加用以顺铂为基础的同步化疗”宫颈癌6项放化疗临床试验中死亡危险下降（1RR）(P

Rose,

JCO

2002)放疗同时更多有效的化疗方案：顺铂/紫杉醇顺铂/吉西他滨顺铂/西妥昔单抗顺铂/拓朴替康顺铂/贝伐单抗Cox-2

抑制剂宫颈癌放化疗未来方向宫颈癌的放化疗宫颈癌的化疗进展宫颈癌的靶向治疗进展主要内容确立最佳铂类给药方案寻找可延长生存的铂类联合方案寻找铂类耐药后的最佳方案GOG研究晚期宫颈癌的三个阶段中位生存期NAGOG-43

(1985)(n=497)*CDDP

50mg/m2 21%CDDP

100

mg/m2 31%CDDP20mg/m2

x

5d 25%7.1

mo7.0

mo6.1

moGOG-64

(1989)(n=331)**快速CDDP24小时CDDP18%18%6.2

mo6.4

moGOG-77

(1989)

卡 铂(n=394)*** 异丙铂15%11%6.2

mo5.5

mo（一）确立最佳铂类给药方案GOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势GOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势试验 药物 RRGOG-26C

(1983) CDDP50mg/m2 38%GOG-26C：顺铂单药50

mg/m2取得38%的有效率GOG-77：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势*JClinOncol.1985Aug;3(8):1079-85;**GynecolOncol32(2):198-202,1989;***JClinOncol7(10):1462-1468,

1989.研究药物RR中位生存期GOG-110

(1997)CDDP18%8.0

mo(n=454)

*CDDP/MTL21%7.3

moCDDP/IFEX31%8.3

moGOG-149

(2002)CDDP/IFEX 32%(n=287)** CDDP/IFEX/BLEO 31%momo（二）寻找可延长生存的铂类联合方案GOG-110：MTL或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势GOG-149：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势*JClinOncol15(1):165-171,1997.;**JClinOncol20(7):1832-37,

2002.紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准，那么紫杉醇联合顺铂用在宫颈癌呢？GOG-169的试验设计宫颈癌IV期复发性难治性方案

I顺铂50

mg/m²方案

II紫杉醇135

mg/m²顺铂50mg/m²MooreDHetal.JClinOncol2004,

22:3113-3119GOG-169

生存数据紫杉醇＋顺铂在晚期宫颈癌较顺铂单药没有体现出生存的优势紫杉醇联合卡铂对比紫杉醇联合顺铂治疗转移性或复发性宫颈癌的III期临床研究JCOG0505的试验设计宫颈癌IVB期复发性难治性方案

I紫杉醇135

mg/m²卡铂AUC

5

1h方案

II紫杉醇135

mg/m²顺铂50mg/m²KitagawaRetal.JClinOncol.2015Jul

1;33(19):2129-35.Results:

OS中位

OSTP：18.3月TC：17.5月PFS中位PFSTP：6.9月TC：6.2月亚组分析紫杉醇联合卡铂方案不劣于紫杉醇联合顺铂。紫杉醇联合卡铂可以作为转移性或复发性宫颈癌的标准治疗方案。紫杉醇联合顺铂仍然是首选。JCOG0505结果拓朴替康联合顺铂对照顺铂单药治疗晚期宫颈癌的III期临床试验GOG-179拓朴替康联合顺铂治疗晚期宫颈癌LongHJIII,BundyBN,GrendysECJretal.RandomizedphaseIIItrialofcisplatinwithorwithouttopotecanincarcinomaoftheuterinecervix:aGynecologicOncologyGroupStudy.JClinOncol2005;

23:4626–33.宫颈癌IV

期复发持续存在方案

I（CPT）顺铂50

mg/m²,每隔3周重复疗程方案II（CT）拓朴替康

0.75

mg/m²/d1-3,顺铂

50

mg/m²

d1，每3周重复疗程方案IIIMVAC，每4周重复疗程随机化*治疗过程中MVAC组（n=63）出现4例治疗相关性死亡，该组关闭试验。*Long

等人(16)

承担GOG

179随机临床试验

，在已有的MVAC方案[氨甲蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂或拓朴替康

联合顺铂方案（CT）治疗晚期宫颈癌的研究基础上，

比较上述两种方案不和顺铂单药方案（CPT），以确定前者是否可以改善患者的生存率，同时也比较了丌同化疗方案的药物毒性及其对患者生活质量(QOL)的影响拓朴替康

＋顺铂（N＝139）顺铂单药（N＝135）完全缓解（CR）14（10.4%）4（3％）部分缓解（PR）22（16.3%）14（10％）总有效率*（RR）36（26.7%）16（13％）GOG-179

治疗有效率LongHJ,etal.JClin

Oncol.2005;23:4626-4633*

P=0.004拓朴替康＋顺铂（N=147）顺铂单药（N＝146）P值中位无进展生存时间

(PFS)4.6月2.9月0.014中位生存时间(OS)9.4月6.5月0.017GOG-179

的OSLongHJ,etal.JClin

Oncol.2005;23:4626-4633GOG-179

生存曲线LongHJ,etal.JClinOncol2005;23:4626-4633.ByTreatment

GroupProportion

Surviving0.50.40.30.20.10.00.60.70.80.91.0Monthson

Study0122436生存

死亡

总计RxGroupCisplatinCis+Topo1729129118146147LogrankP-value=0.033(significancelevelwas0.044

afteradjustingfortheinterim

analysis)Theunadjustedhazardratio

wasHR＝0.76(95%CI,

0.59-0.98)生存率GOG-169同GOG-179比较来自两个不同年代的试验169

化放疗前*179

过度到化放疗期间(先前经过顺铂治疗的病人占60％)GOG

方案169中位生存CDDP8.8

月CDDP/紫杉醇9.7

月GOG

方案

179中位生存CDDP6.5

月CDDP/拓朴替康9.4

月*GOG

169

研究中的既往顺铂使用率相当低，这是由于该研究是在1997至1999年期间进行的，此时美国国立肿瘤研究所（NCI）尚未推荐顺铂同放疗联合应用。GOG-179丌良事件血液学毒性明显不增加非血液学毒性拓朴替康

+顺铂

vs.

单药顺铂明显提高了生存。（9.4月

VS

6.5月）拓朴替康

+顺铂的血液学毒性高亍顺铂单药。拓朴替康

+顺铂非血液学毒性和顺铂接近。GOG-179

小结（三）寻找铂类耐药后的最佳方案铂类耐药后的最佳方案是什么呢？初治

IVB

或复发/持续存在的宫颈癌可测量病灶GOG

一般状况0-1ANC

1500/µl血小板

100,000/µl血浆肌酐清除率

1.5mg/dl没有CNS疾病过去或现在没有侵袭性肿瘤不曾化疗过

(如果不是同期放疗)随机分组方案

1紫杉醇

135

mg/m2

整个24小时，和CDDP

50

mg/m2

每3周重复，共6周期方案

2Vinorelbine30

mg/m2

IV团注第1天和第8天，和CDDP

50

mg/m2

IV第1天，

q3

wks，6周期所有方案生活质量评估:基础2周前5周前进入研究后9月方案

3Gemcitabine

1000

mg/m2

IV第1天和第8天，和CDDP

50

mg/m2

IV第1天，

q

3

wks，6

周期方案

4拓朴替康

0.75mg/m2第1,

2,和3天CDDP

50

mg/m2

IV第1天,

q3

wks，共6周期开始时间：

5-27-03结束时间: 4-30-07N=513

(443

可评价)Response

rateCis+pacCis+vinCis+gemCis+topCR3(2.9%)8(7.4%)1(0.9%)2(1.8%)PR27(26.2%)20(18.5%)24(21.4%)24(21.5%)Responder30(29.1%)28(25.9%)25(22.3%)26(23.4%)Non-responder73(70.9%)80(74.1%)87(77.7%)85(76.6%)total103108112111Results:

PFSCis+Pac:~5.5

moOthers:~4.4

moOverall

survivalCis+Pac:~12

moOthers:~9

mo紫杉醇组疗效有延长病人生存的趋势，但统计学没有意义，并未优于其化疗方案。顺铂联合紫杉醇的脱发和神经毒更明显。在生活质量方面各方案差异不大。GOG-204结果宫颈癌的放化疗宫颈癌的化疗进展宫颈癌的靶向治疗进展主要内容227-D试验厄洛替尼治疗复发性宫颈鳞癌的II期研究每日口服厄洛替尼150mg直至疾病进展或严重丌良反应发生28例患者入组，25例进行评估无目标缓解率1例患者PFS≧6月（4%）SchilderRJ,etal.IntJGynecolCancer.

2009;19(5):929-93376-DD试验西妥昔单抗联合顺铂治疗晚期难治性或复发性宫颈癌的II期研究顺铂30mg/m2（1,8天）+西妥昔单抗首剂量400mg/m2后续250mg/m2（1,8,15天），1周期=21天76例患者入组，69例进行评估既往化疗患者=44，9%有效率既往无化疗患者=25，16%有效率EGFR蛋白在47/48（98%）肿瘤患者中有表达FarleyJ,etal.GynecolOncol.

2011;121(2):303-308227-E试验西妥昔单抗治疗难治性或复发性宫颈癌的临床研究第1天：400mg/m2西妥昔单抗静脉注射第8天及随后每周一次：250mg/m2西妥昔单抗静注（1周期=4周）直至疾病进展或发生严重丌良反应38例患者入组，35例进行评估无目标缓解率5例患者PFS≧6月（14.3%,90%CI

5.8%-30%）SantinAD,etal.GynecolOncol.

2011;122(3):495-500贝伐单抗治疗难治或复发宫颈鳞癌的II期临床研究227-C的试验设计难治性或复发性宫颈癌患者1-2周期化疗（丌包括放化疗）GOG

PS≦2贝伐珠单抗15mg/kg

21天一周期至疾病进展或丌可耐受毒性发生♦MonkBJ,etal.JClinOncol.2009;27(7):1069-1074

.结论：贝伐珠单抗二线或三线治疗难治性或复发性宫颈癌患者疗效和安全性均较好。帕唑帕尼或拉帕替尼单药或联合使用治疗晚期复发宫颈癌的II期临床研究VEG105281试验设计IVB

复发/持续存在的宫颈鳞、腺或腺鳞癌；ECOG

0~1；足够的骨髓、肝肾功能；既往未接受过VEGF、ErbB-1/ErbB-2、激素治疗；随机分组方案

1帕唑帕尼800mg

QD（n=74）方案

2拉帕替尼1500mg

QD（n=78）方案

3帕唑帕尼1500mg+拉帕