【转贴】肺间质疾病概述-及指南

【转贴】肺间质疾病概述及指南间质性肺疾病概述间质性肺疾病（interstitia11ungdisease，ILD）是许多病因不同的肺间质疾病的共同结局，以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、x线胸片弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能〔DLCO〕降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。ILD可呈急性、亚急性及慢性经过。急性期以损伤或炎症病变为主，慢性期以纤维化病变为主。近年来，肺间质纤维化发病率有增高趋势，传统的糖皮质激素和细胞毒药物疗效不能令人满意。据统计，特发性肺间质纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）确诊后经过现有治疗，5年生存率低于50％，10年生存率仅约30%。一、肺间质的概念肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质是指肺泡间及终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。（一）细胞成分在肺间质内体积比方面，约75％是细胞成分，其中约30％～40％是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。间叶细胞包括：成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周细胞等。成纤维细胞至少包括三种细胞：难以归类的间质细胞、成纤维细胞及肌纤维母细胞。炎症及免疫细胞包括：单核巨噬细胞（约占90％）和淋巴细胞（约占10％）以及很少量的肥大细胞等。淋巴细胞中主要是T淋巴细胞（约占淋巴细胞的3／4），少量（约7％～8％）是B细胞，其余为非T非B无效应的细胞（nullcells，约占20‰），这些炎症细胞，特别是单核巨噬细胞可以产生许多化学介质或细胞因子，在肺的炎症病变的发病中起着重要作用。（二）细胞外基质（ECM）分为两类主要成分，即细胞外基质及结缔组织纤维成分。后者主要是胶原纤维（约占70％），其次是弹性纤维；前者主要是基底膜，其他一些糖蛋白、层连蛋白、纤维连接蛋白以及其他基质蛋白或糖蛋白等。在组织学上，相邻肺泡之间的空隙称间质腔，腔内有毛细血管及淋巴管分布。肺毛细血管壁表面有内皮细抱，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4～5nm，最宽处可达20nm，液体和下些蛋白质颗粒可由此通过，进人间质腔内。毛细血管在间质腔内紧贴肺泡壁，其间一侧为间质薄层腔，保证血液和气体有高的换气效率；另一侧为厚层腔，用于间质液贮存和血管—间质腔—肺泡之间的液体移动的调节。在间质腔内分布的淋巴终末端，可到达肺泡周围肺毛细血管网络空隙，吸引间质腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质以至肺泡水肿。ILD的主要病变已非解剖学的肺间质，还要包括肺泡上皮细抱、血管内皮细胞等肺实质。其病变部位也不仅限于肺泡壁，也可以波及细支气管。二、发病机制ILD确切的发病机制尚未完全阐明，但不同病种的肺间质纤维化改变都从肺泡炎开始，在发展和修复过程中导致肺纤维化的倾向有其共同之处。间质性肺纤维化肺泡炎可按肺泡内炎症和免疫效应细胞的比例不同分为两种类型：①巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型，可称为中性粒细跑型肺泡炎。中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少，但仍占多数。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺和组织细胞增多症x等。②巨噬细胞-淋巴细胞型，即称淋巴细胞型肺泡炎。淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。如肺结节病、过敏性肺炎和铍中毒等。肺泡炎症和免疫细胞分泌介质，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。活化的肺泡巨噬细抱释放的中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8及粘附因子等；活化T淋巴分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞抑制移行因子、IL-2；中性粒细胞分泌胶原酶、弹性蛋白酶及引起肺组织损伤的氧自由基。肺实质细胞受某种致病因素的直接作用，或通过炎症和免疫细胞系统的间接作用而发生急性肺泡炎。在肺泡炎阶段，如去除致病因素、或接受治疗，其病变可以逆转；当急性肺泡炎转为慢性，中性粒细胞分泌胶原酶和弹性蛋白酶，破坏I型胶原和肺泡壁，影响病变的可逆性。如病变进行性加重间质内胶原紊乱，镜检可见大量纤维组织增生，肺泡隔破坏，形成囊性纤维化，破坏的肺泡壁不可复原；病变再进一发展为肺泡结构完全损害，形成广泛的囊性纤维化改变。三、分类（一）ILD按发病的缓急可分为急性、亚急性及慢性；（二）按病因明确与否分为两大类：1、病因已明确的间质性肺病1）吸入无机粉尘二氧化硅、石棉、滑石、铍、煤、铝、锡、铁2）吸入有机粉尘霉草尘、蔗尘、蘑菇肺、饲鸽者病3）放射线损伤4）微生物感染病毒、细菌、真菌、卡氏肺孢子虫病5）药物及毒物细胞毒化疗药物、百枯草肺6）癌性淋巴管炎7）肺水肿2、病因未明确间质性肺病10急性间质性肺炎2）特发性肺间质纤维化（又名隐源性致纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎）3）脱屑性间质性肺炎4）胶原血管性疾病系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、多发性肌炎－皮肌炎、干燥综合征5）结节病6）组织细胞增多症X7）肺出血－肾炎综合征8）特发性肺含铁血黄素沉着症9）Wegener肉芽肿10）慢性嗜酸粒细胞肺炎11）肺泡蛋白沉积症12）遗传性肺纤维化13）结节性硬化症14）神经纤维瘤15）肺血管床间质性肺病16）原发性肺动脉高压17）淀粉样变18）闭塞性细支气管炎并机化胜肺炎19）急性呼吸窘迫综合征（三）按其主要的病理改变分为：1、肉芽肿性间质性肺疾病如结节病、外源性过敏性肉芽肿性肺泡炎。2、非炎症性非肿瘤性疾病如慢性间质性肺水肿、肺泡蛋白沉着症、原发性肺含铁血黄素沉着症、尿毒症等。3、非特异性炎症如普通型间质性肺炎、闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP）、外源性刺激性烟雾、液体以及其他毒性刺激性慢性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、特发性肺纤维化及肿血管炎等。4、无机粉尘吸入性职业病。5、增生及肿瘤性病变如原发性细支气管肺泡癌诱发肺间质病变、弥漫性霍奇金淋巴瘤。6、肺间质纤维化及蜂窝肺（末期肺）四、诊断要点：（—）临床表现1，发病年龄多在中年以上，男：女≈2：1，儿童罕见。2。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。3。本病少有肺外器官受累，但可出现全身症状，如疲倦、关节痛及体重下降等，发热少见。4，50％左右的患者出现杵状指（趾），多数患者双肺下部可闻及velcro罗音。5。晚期出现发绀，偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。（二）X线胸片（高千伏摄片）1，常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小。随着病情进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）。2。病变分布：多为双侧弥漫性，相对对称，单侧分布少见。病变多分布于基底部、周边部或胸膜下区。3。少数患者出现症状时，x线胸片可无异常改变。（三）HRCT1。HRCT扫描有助于评估肺周边部、膈肌部、纵隔和支气管－血管束周围的异常改变，对IPF的诊断有重要价值。2，可见次小叶细微结构改变，如线状、网状、磨玻璃状阴影。3。病变多见于中下肺野周边部，常表现为网状和蜂窝肺，亦可见新月型影、胸膜下线状影和极少量磨玻璃影。多数患者上述影像混合存在。在纤维化严重区域常有牵引性支气管和细支气管扩张，和（或）胸膜下蜂窝肺样改变。（四）肺功能检查1，典型肺功能改变为限制性通气功能障碍，表现为肺总量（TLC）、功能残气量（FRC）和残气量（Rv）下降。一秒钟用力呼气容积／用力肺活置（FEVl／FVC）正常或增加。2．单次呼吸法一氧化碳弥散（DLC0）降低，即在通气功能和肺容积正常时，DLC0也可降低。3。通气／血流比例失调，Pao2、PaC02下降，肺泡—动脉血氧分压差［P（A-a）02］增大。（五）BALF检查1。BALF检测的意义在于缩小ILD诊断范围即排除其它肺疾病（如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等）。但对诊断IPF价值有限。2，IPF患者的BALF中中性粒细胞（PMN）数增加，占细胞总数5％以上，晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞增加。（六）血液检查1。IPF的血液检查结果缺乏特异性。2，可见红细胞沉降率增快，丙种球蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。3，出现某些抗体阳性或滴度增高，如抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）等可呈弱阳性反应。（七）组织病理学改变1．开胸／胸腔镜肺活检的组织病理学呈UIP改变。2。病变分布不均匀，以下肺为重，胸膜下、周边部小叶间隔周围的纤维化常见。3，低倍显微镜下呈“轻重不一，新老并存”的特点，即病变时相不均一，在广泛纤维化和蜂窝肺组织中常混杂炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病变或正常肺组织。4．肺纤维化区主要由致密胶原组织和增殖的成纤维细胞构成。成纤维细胞局灶性增殖构成所谓的“成纤维细胞灶”。蜂窝肺部分由囊性纤维气腔构成，常常内衬以细支气管上皮。另外，在纤维化和蜂窝肺部位可见平滑肌细胞增生。5.排除其它已知原因的ILD和其它类型的IIP。五、诊断标准诊断IPF标准可分为有外科（开胸／胸腔镜）肺活检资料和无外科肺活检资料。（一）有外科肺活检资料1。肺组织病理学表现为UIP特点。2。除外其它已知病因所致的间质性肺疾病，如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化。3。肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍。4。胸片和HRCT可见典型的异常影像。（二）无外科肺活检资料（临床诊断）缺乏肺活检资料原则上不能确诊IPF，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的主要诊断条件和至少3／4的次要诊断条件，可临床诊断IPF。1。主要诊断条件：（1）除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等；（2）肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍（vC减少，而FEV1／FVC正常或增加）和（或）气体交换障碍［静态／运动时P（A￣a）02增加或DLC0降低］；（3）胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影；（4）经支气管肺活检（TBLB）或BALF检查不支持其它疾病的诊断。2，次要诊断条件：（1）年龄＞50岁；（2）隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；（3）病程≥3个月；（4）双肺听诊可闻及吸气性velcro罗音。六、鉴别诊断IPF除了与其它原因引起的ILD相鉴别外，还需要与其它类型的IIP相鉴别，IPF占所有IIP的60%以上，NSIP次之，而DIP／RBILD和AIP相对少见。把UIP与其它类型IIP区别开来至关重要，因其治疗和预后有很大区别。（—）DIP／RBILD1。DIP：男性多发，绝大多数为吸烟者。起病隐袭、干咳，进行性呼吸困难。半数患者有杵状指（趾）。实验室检查无特殊，肺功能呈限制性通气功能障碍，弥散功能降低，但不如IPF／UIP显著。影像学上早期出现双肺磨玻璃样改变，后期也出现线状、网状、结节状间质影像。与UP不同的是DIP通常不出现蜂窝样改变。RBILD：临床表现同DIP。杵状指（趾）相对少见。影像学上2／3患者HRCT出现网状—结节影，未见磨玻璃影。2。DIP显著的病理学改变是肺泡腔内肺泡巨噬细胞（AM）均匀分布，见散在多核巨细胞。与此相伴的是轻、中度肺泡间隔增厚，伴少量炎性细胞浸润，无明显的纤维化和成纤维细胞灶。在低倍镜下病变均匀分布，时相一致，与UP分布多样性形成鲜明对比。当AM聚积以细支气管周围气腔为主，而远端气腔不受累时，这一病理便称为RBILD。3。多数糖皮质激素治疗反应良好。（二）AIP1。AIP原因不明，起病急剧，临床表现为咳嗽、严重呼吸困难，继之很快进人呼吸衰竭。多数病例发病前有“感冒”样症状，半数以上患者有发热。肺部影像学检查表现为双侧弥漫性网状、细结节及磨玻璃样阴影。急骤进展可融合成斑片乃至实变影。2，病理表现为弥漫性肺泡损伤（DAD）机化期改变。3．AIP预后不良，死亡率极高，生存期很短，多在1～2个月内死亡。（三）NSIP1。可发生于任何年龄，男性多于女性，主要临床表现为咳嗽、气短，少数患者有发热。2。影像学上表现为双侧间质性浸润影，双肺斑片磨玻璃阴影是本病CT特征性所见。3，病理改变为肺泡壁明显增厚，呈不同程度妁炎症和纤维化，病变时相一致，但缺乏UIP、DIP或AIP的特异性改变。肺泡结构破坏较轻，肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性炎症细胞浸润是NsIP的特点。4。本病对糖皮质激素反应好，预后良好。七、治疗随着分子生物学技术的发展和完善，对介导炎症以及其后的纤维化过程中复杂的细胞因子网络和它们的作用机制有了初步认识。针对众多细胞因子中一个或几关键成份的作用加以干预，成为近年来探讨肺间质疾病治疗新途径的重要内容。（一）目前治疗状况肺纤维化的治疗主要是糖皮质激素和（或）细胞毒药物，前者通常作为首选药物，因其能够抑制炎症及免疫过程，在肺泡炎期可能奏效，使临床症状有不同程度的改善。在广泛间质纤维化期则难有改观。据临床观察，仅约少于30％的患者激素治疗有效。细胞毒药物的副作用较大因而应用受到了限制。从临床指标上看，现有的治疗并没有使患者的肺功能和生存率有明显改善。（二）秋水仙碱本药一直被认为是治疗肺纤维化的有效药物之一，但副作用较大。在大鼠肺纤化模型中，秋水仙碱可使多种酶的改变回到正常水平，包括胶原酶、赖氨酸氧化酶和脯氨酸羟化酶，从而使胶原合成趋于正常，胶原I和胶原Ⅲ的比例也接近正常。有人总结了23例肺纤维化患者应用秋水仙碱的结果，从临床表现和肺功能来看，22％的患者有了改善，39％的患者病情稳定无进展，23例患者中有18例是用过糖皮质激素治疗仍进行性恶化者，因此，疗效还是令人满意的。秋水仙碱的剂量为0.6g/d，耐受性良好，可长期服用。（三）细胞因子抑制剂目前关于肺纤维化治疗的研究大多是针对肺泡巨噬细胞（Alveolarmacrophage，AM）分泌的细胞因子，这不仅仅是因为AM是细胞因子网络的中心点，还因为它是肺部对外来刺激的第一个应答细胞，而且是肺内合成与分泌功能最为旺盛的细胞。1、白介素-1（IL－l）抑制剂单核巨噬细胞是IL-l的主要产生细胞，在肺纤维化的发病过程中，IL-1既可介导肺泡炎期的损伤，又可促进间质损伤修复乃至过度修复引起间质纤维化。在纤维化动物模型和IPF患者的AM及支气管肺泡灌洗液中，均可检测出升高的IL-1。IL－l通过自身的直接作用或诱导靶细胞产生细胞因子并表达相应的受体，在肺纤维化发病中起着重要的凋节作用。它还能上调粘附分子的分泌使白细胞进人肺间质，并能促进肺成纤维细胞（LFb）产生胶原和氨基多糖。IL－l的活性取决于它的浓度和抑制物的浓度，一种天然存在的抑制物是IL－1受体拮抗剂（IL-Lra），它也是由单核巨噬细胞和上皮细胞产生的。它与IL-1ß有着26％～30％的相同氨基酸序列。与IL-1α有19％的相同序列，可竞争性地与IL-l受体结合从而阻断IL-1的活性。IL－l与IL-1ra的比率在IPF患者AM培养上清液中增高。这为外源性的IL-1ra治疗肺纤维化提供了理论依据。2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂巨噬细胞和肥大细胞是肺中TNF-α的主要来源，许多因素可引起产生增多。在肺纤维化的动物模型中，AM可增加TNF-α的合成和释放，IPF患者肺中TNF-αmRNA也明显升高。现在普遍认为TNF-α与IL-1起协同作用，激活中性粒细胞，介导肺泡炎期的炎症反应。TNF－α还能刺激LFb的增殖，对胶原合成有一定促进作用。在小鼠肺纤维化模型中，TNF-α抗体几乎完全阻断了羟脯氨酸的增加，防止了光镜下所见的弥漫性肺泡损伤。重组的人的可溶性TNF-α受体也有一定疗效，甚至对已形成的纤维化也能改善。3、转化生长因子-ß（TGF-ß）抑制剂在多种纤维增生性疾病中，TGF-ß表现出共同的促纤维化作用。肺脏是富含TGF-β的器官之一，主要来源于AM、上皮细胞和成纤维细胞。IPF患者中，AM有较高的TGF-ßmRNA表达，并且TGF－ß产生的部位和肺中异常细胞外间质的沉积部位一致。在动物模型的研究中，也取得了相似的结果。TGF-β在肺中最主要的作用是对细胞外基质多方面的作用，它能刺激各种细胞外基质（ECM）成份的合成和沉积，并且作用于多个环节，包括上调基质成份的转录、翻译、翻译后等步骤，促进基质蛋白及受体的产生，减少基质降解酶，增加降解酶抑制剂的合成。TGF-ß还是一个强大的细胞增殖调节剂，通过血小板衍生生长因子可促进LFb增殖。TGF-ß有明显的自我诱导作用。外源性TGF-β可诱导培养的细胞分泌TGF-β，称为自泌作用，新合成的TGF-β继续发挥上述作用。最近，通过阻断TGF-β的作用来治疗纤维化疾病引起了人们的兴趣，目前已进行了TGF-β抗体或抗血清的有关实验观察。Denis在用灭活的卡介苗制备小鼠肺纤维化模型时，同时腹腔内注射TGF-βl的抗血清。结果发现IL-1ß和TNF-α的水平明显降低，肺内羟脯氨酸的水平也明显减低，从而证实了TGF-β是免疫所致肺泡炎和纤维化的重要因子，通过抑制其生物活性可对肺纤维化起到治疗作用。目前还没有关于内源性TGF-β拮抗剂（RA）的报道，α2-巨球蛋白是TGF-β的结合蛋白但不引起它的活性，可作为TGF-β的负性调节因子。修饰素与TGF-β有着高亲合力，已在肾纤维化的研究中用来拮抗TGF-β的作用，还能打断其自身分泌调节，是一种有前途的治疗方法。（四）抗氧化剂在肺纤维化中，毒性氧产物生成增多。活化的AM是其主要来源，其释放超过正常时的7～13倍，肺内的抗氧化酶系统可能在此时对肺有一定的保护，博莱霉素所致的肺损伤机制包括了毒性氧产物的作用，高氧可加重博莱霉素所致的肺纤维化，并进一步损伤肺上皮细胞，延缓修复。谷胱甘肽是细胞内重要的抗氧化剂，在肺上皮细胞衬液（ELF）中浓度比血浆高100倍，但IPF患者中则明显减低。N-乙酰半胱氨酸（N－acetylcysteine）是一种还原剂，IPF患者口服、静脉注射N－acetylcystelne能使支气管肺泡灌洗液和ELF中谷胱甘肽明显增高。新近报道IPF患者雾化吸人谷胱甘肽可暂时提高它在ELF中的含量，同时减少AM释放的超氧阴离子。在仓鼠肺纤维化模型中，皮下注射尼克酸（macln）可减少胶原聚集。（五）抗粘附分于抗体肺中的白细胞通过分泌致纤维化因子而参与了肺纤维化的发生和发展，而巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞的趋化和活化受许多表面蛋白质如粘附分子的调节。1PF时表达CDll/CD18的AM数目增多，CD11/CD18家族作为白细胞整合素参与了许多免疫炎症反应，它们在肺纤维化的发病机制中可能有重要作用。抗CD11单克隆抗体治疗的小鼠肺纤维化模型中，发现胶原沉积减轻，纤维性肺泡炎和淋巴细胞浸润及血小板微栓塞也明显减轻，其机制可能是通过改变白细胞的移行或活化状态而减轻细胞介导的炎症反应，减少胶原的过多产生。即使在正常小鼠，抗CD11抗体也能减少间质淋巴细胞数量及胶原含量，提示这是治疗肺纤维化的一条新途径。（六）γ干扰素（IFN－γ）被认为是一种抗纤维的细胞因子，它能够减少成纤维细胞的胶原合成，延缓伤口愈合。在体外实验中可明显抑制肺纤维化患者的LFb的增殖和胶原合成。研究表明IFN－γ降低I型胶原mRNA水平，与胶原合成减少是平行的。在大鼠肺纤维化模型中，IFN－γ可明显抑制纤维化的进展。（七）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是近年来研究较多的一类药物，培养的LFb中加人卡托普利后增殖率降低，并且在成纤维细胞生长因子刺激生长的LFb中更加显著，但同是ACEI的Lisinopril却无此作用，因此推测卡托普利的抗纤维化作用是因为它有一个巯基。（八）肺移植是肺纤维化终末期的患者的治疔方法之一，近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件，但其高额的费和和供体来源的困难限制了其应用。（九）基因治疗渗透到许多领域，随着对肺纤维化发病机制了解的增多，在mRNA水平甚至DNA水平控制某些细胞因子产生的设想已经诞生。体内实验成功与否取决于怎样将适量的反义探针导人并在一定的时期内抑制细胞因子的产生。有关肺囊性纤维化的基因治疗已进行了大量的实验和临床研究，经气管给人腺病毒载体可获得目的基因的表达。从理论上讲，治疗肺纤维化不需要永久地修正某些基因，只需在特定的时期内运用反义技术抑制发病过程中某些细胞因子的产生。在肺纤维化病程中，有些致纤维化因子如TNF－α和TGF－β增高的峰时相相对较短，是反义技术的合适目标。总之，新的治疗探索是与细胞分子生物学研究的进展紧密相连的，随着研究的深人和技术的完善有可能为肺纤维化的治疗提供广阔的前景。IPF的药物一、推荐的药物和剂量迄今，对肺纤维化尚没有一种令人满意的治疗方法。临床较常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂／细胞毒药物和抗纤维化制剂。上述药物可以单独或联合应用，其使用剂量和疗程应视患者的具体情况制定。推荐治疗方案为：糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤，具体方法如下（供参考）。1.糖皮质激素：泼尼松或其它等效剂置的糖皮质激素，每天0.5mg／kg（理想体重，以下同）口服4周；然后每天0.25mg／kg，口服8周；继之减量至每天0.125mg／kg或0.25mg／kg隔天1次口服。2.环磷酰胺：按每天2mg／kg给药。开始剂置可为每天25～50mg口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。3．硫唑嘌呤：按每天2～3mg／kg给药。开始剂量为25～50mg／d，之后每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。二、疗程与疗效判定1。疗程：（1）一般治疗3个月后观察疗效，如果患者耐受好，未出现并发症和副作用，可继续治疗至少6个月以上。（2）已治疗6个月以上者，若病情恶化，应停止治疗或改用、合用其它药物；若病情稳定或改善，应维持原有治疗。一般多主张联合用药。（3）已治疗12个月以上者若病情恶化，应停止治疗或改用、合用其它药物治疗；若病情稳定或改善，也应维持原有治疗。（4）治疗满18个月以上的患者，继续治疗应个体化。2。疗效判定：（1）反应良好或改善：①症状减轻，活动能力增强。②x线胸片或HRCT异常影像减少。③肺功能表现TLC、vC、DLC0、Pa02较长时间保持稳定。以下数据供参考：TLC或vC增加≥10％，或至少增加≥200ml；DLC0增加≥15%。或至少增加3ml•minˉl•mmHgˉl；SaO2增加＞4％；心肺运动试验中Pao2增加≥4mmHg（具有2项或2项以上者认为肺生理功能改善）。（2）反应差或治疗失败：①症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽。②Ⅹ线胸片或HRCT上异常影像增多，特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象。③肺功能恶化。以下数据供参考：TLC或vC下降≥10％或下降≥200ml；DLC0下降≥15％或至少下降≥3ml•minˉl•mmHgˉl；Sa02下降≥4％，或运动试验中P（A￣a〉02增加≥4mmHg（具有2项或2项以上者认为肺功能恶化）。三、疗效尚不能肯定，正处于研究观察阶段的药物1，N，乙酰半胱氨酸（NAC）和超氧化物歧化酶（SoD）能清除体内氧自由基，作为抗氧化剂用于肺纤维化治疗。NAC推荐大剂量（1.8g／d）口服。2。Y干扰素、甲苯吡啶酮、前列腺素E2以及转化生长因子等细胞因子拮抗剂，对胶原合成有抑制作用。3。红霉素具有抗炎和免疫调节功能，对肺纤维化治疗作用是通过抑制PMN功能来实现的。主张小剂量（0.25g／d）长期口服。4。秋水仙碱：可抑制胶原合成和调节细胞外基质，起到抗纤维化作用。口服剂量0.6mg／d耐受性良好。但也有研究表明，秋水仙碱不能改善肺纤维化的预后。特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）弥漫性间质性肺疾病（ILD）是以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征的一大组疾病，特发性肺纤维化（IPF）是其常见类型。多年来，对IPF概念的理解一直存在着差异。随着高分辨CT（HRCT）和支气管肺泡灌洗液（BALF）检测等实验室技术的临床