【阿托伐他汀钙片的制备工艺设计报告（论文）9800字】

阿托伐他汀钙片的制备工艺设计报告TOC\o"1-3"\h\u19103中文摘要 13371前言 316986文献综述 579101阿托伐他汀钙理化性质及制备工艺研究现状 5279451.1阿托伐他汀钙理化性质 536121.2阿托伐他汀钙制备工艺研究现状 58642实验部分 7302721实验材料 7127111.1实验仪器 7243861.2实验试剂 7224472实验方法 8185892.1处方组成 8178512.2制备工艺 8246632.3药物硬度及脆碎度的测定 9324252.4正交试验筛选最优处方 8282802.5药物溶出度的测定 9161692.6药物片重差异测定 1011112结果 11203951.溶出度正交试验结果分析 11235722.阿托伐他汀钙的溶出度结果 12283383.阿托伐他汀钙的硬度结果 14258494.阿托伐他汀钙的片重结果 1513996讨论 1610029结论 1723372参考文献 18中文摘要目的：通过实验对阿托伐他汀钙片制备进行工艺改进，筛选出最佳处方，为阿托伐他汀钙片制备工艺的优化与处方改进提供思路或理论依据。方法：采用四因素三水平正交实验与统计学方差分析，以药物的脆碎度、药物硬度、药物的崩解时限、药物溶出度等内容为主要考察指标，对处方中的稳定剂、崩解剂、填充剂以及黏合剂展开研究，确定最优生产处方以及制备工艺。结果：阿托伐他汀钙20mg；填充剂：微晶纤维素87mg，占处方组成29%。乳糖63mg，占处方组成21%。稳定剂：碳酸钙88mg，占处方组成29.3%。粘合剂：羟丙基纤维素20mg，占处方组成6.7%；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠19mg，占处方组成6.3%；润滑剂：硬脂酸镁3mg，占处方组成1%；片芯重300mg为最佳处方。结论：通过实验筛选出的最佳处方的制备工艺合理，生物利用度高，稳定性好，生产工艺简单，重现性高，易于大生产，具有进一步研究或开发的价值。阿托伐他汀钙片；溶出度；制备工艺研究前言随着人们生活水平提高，在不健康饮食习惯与不规律生活作息影响下，使得高脂血症患者人数呈逐年上升态势，以往以中老年人群为主的高脂血症，目前呈现年轻化趋势。根据最新的流行病学调查显示，全世界每年由于高脂血症直接或间接造成接近3600多万人死亡，心脑血管疾病已慢慢变成致使人们死亡的第一原凶，而高脂血症是导致心脑血管疾病的主要病因ADDINNE.Ref.{AA62FC39-BCC4-44E9-977E-088EFDCA3E4D}[1]。日常生活中许多人对高脂血症欠缺基本了解，即使被确诊患有高脂血症也没有主动寻求治疗。因而，在患者的忽视下，疾病会进一步发展，直至发生严重危害生命的结果ADDINNE.Ref.{FA858249-CADD-483C-84A0-E1A0DA6978B7}[2]。人体血液中的血脂含量出现异常数值，其中主要是血浆胆固醇和甘油三酯超过正常范围，是造成高血脂症的主要原因ADDINNE.Ref.{0A56B089-18E7-458C-A53C-401DBF11F8CD}[3]。目前，三种主要原因被认为造成了高脂血症的发生，一是人们在日常饮食中由于不健康的饮食习惯或饮食结构而过多地摄入了富含脂肪的食物；二是脂蛋白合成受到了抑制ADDINNE.Ref.{E2B6BDF5-3CED-461F-9FC4-DDE3D387E67B}[4]；三是机体的代谢功能出现了异常ADDINNE.Ref.{56A228E6-3F09-44E1-B7CF-334FD81927F0}[5]。以上三种原因中出现任意一种以上都会导致高脂血症的发生。高脂血症一般经由常规体检或其他疾病并发症而得以确诊，长期高脂血症，在很多情况下，可能会引发一系列的慢性疾病或其他严重疾病ADDINNE.Ref.{0E212BCF-682B-4826-AEBA-4D02FEEBCF72}[6]。通过对高脂血症的进一步研究，研究人员发现，高脂血症与冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病以及末梢动脉疾病的发生、预后以及发病有着高度的相关性。现阶段，如何研发高效、低副作用甚至是无副作用以及价格优惠的能够治疗高脂血症的药品已成为诸多科学家的目标ADDINNE.Ref.{C921B806-40AA-42BB-AE1A-14E92364EC55}[7]。尤其是近些年伴随着人们生活水平的提升，不良生活习惯与饮食结构，使得患高脂血症的患病总数持续上升。据调查，全世界每一年有大概1200多万人死于心血管疾病和脑梗。因而，科学研究降血脂药物已变成当今药物研究的头等大事ADDINNE.Ref.{542BA7D5-3F3A-4785-B5BA-98611A6EBE5A}[8]。伴随着研究者们孜孜不倦地尝试，以阿托伐他汀钙片为主的他汀类药物应运而生，他汀类药物以其能够有效降低高血脂患者血脂水平而不断得到人们的认同，是因为阿托伐他汀钙能够通过抑制\t"/item/%E7%BE%9F%E5%9F%BA%E7%94%B2%E5%9F%BA%E6%88%8A%E4%BA%8C%E9%85%B0%E8%BE%85%E9%85%B6A%E8%BF%98%E5%8E%9F%E9%85%B6%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82/_blank"HMG-CoA还原酶生成，从而实现抑制甲羟戊酸酯的生成反应ADDINNE.Ref.{6A9C042D-C601-41B8-A606-C9F00B93DB31}[9]。竞争性抑制3-甲基-3-羟基戊二酰辅酶A向羟基二羟戊酸的转换，大幅度降低了内源碳水化合物（TC）的产生，减少了颈静脉血液中低密度脂蛋白碳水化合物（LOL-C）的目的ADDINNE.Ref.{C16A91A5-464B-437E-BFF3-84E657BE493B}[10]。除此之外，阿托伐他汀钙还能使载脂蛋白和甘油三酯在原有的水平下出现明显降低，并能略微提升对身体有好处的高密度脂蛋白。因为随着我国人口老龄化进程加快，潜在的高脂血症患者数量庞大，所以存在潜在市场需求量，阿托伐他汀钙片市场前景可观ADDINNE.Ref.{9184BCF3-EE45-41C3-A088-59D026CA981B}[11]。本文将采用单因素实验，以药物的崩解时限、药物硬度、药物的稳定性、药物溶出度等内容为主要考察指标，对处方中的崩解剂、填充剂以及黏合剂进行研究；针对药物含水的比例、以及药物干燥的时间及程度、药物剂型等药物制备工艺及环境因素展开研究，且采用正交实验以确定最优生产处方以及制备工艺，为阿托伐他汀钙片制备工艺的优化与改进提供思路或理论依据ADDINNE.Ref.{3782A2DF-D470-410E-8186-7C1FAA96DCAB}[12]。

文献综述1阿托伐他汀钙理化性质及制备工艺研究现状1.1阿托伐他汀钙理化性质化学学名：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基)-3-苯基-4-[（苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。分子式：（C33H34

FN2O5）2Ca·3H2O分子量：1209.42化学结构式：图SEQ图\*ARABIC1阿托伐他汀钙化学结构式

物理性质：阿托伐他汀钙为纯白色或白色的结晶粉末。能够在甲醇中快速溶解，难溶于乙醇或丙酮，不溶于氯仿或几乎不溶于乙醚与水ADDINNE.Ref.{26F8F66D-BFE1-49D8-BC50-C7755CA2150C}[13]。1.2阿托伐他汀钙制备工艺研究现状阿托伐他汀钙片属于四大类调整血脂的药物之一，主要通过减少血中总胆固醇和低密度脂蛋白含量达到降低血脂目的ADDINNE.Ref.{FF120B59-A84F-442A-8284-F55888EF3276}[14]。1985年，美国化学家BruceRoth及其团队成功合成了阿托伐他汀钙。经过一系列临床试验，1997年，阿托伐他汀钙以其在降低血脂方面的卓越能力，成为世界上第5种经由美国食品药品监督管理局批准用于治疗高脂血症患者的他汀类药物。因其适用范围广，效果显著，毒性和副作用小，被广泛运用于临床当中而作为高脂血症治疗ADDINNE.Ref.{25302795-0DE4-4725-B575-104D1FA247CD}[15]的首选药物，在全世界范围内进行销售。随着研究的进一步深入，诸多研究者通过实验发现，阿托伐他汀钙能被用于治疗其他适应症，能够降低心血管疾病的患病风险ADDINNE.Ref.{6262C046-9E3C-43CB-9FDF-9FAFF83DDB4E}[16]。阿托伐他汀钙自80年代初问世至今，目前已开发至第三代，阿托伐他汀钙仅微溶于水中，对于吸湿性近似于无，对温度、光照以及酸碱度等环境因素均敏感，阿托伐他汀钙在酸性环境下放置时间过长会导致内酯杂质被降解，导致药物效力出现下降。除此之外，由于阿托伐他汀钙原料具有流动性不佳的特点，会造成药物压片时药物片重出现差异，通常情况下，通过湿法对阿托伐他汀钙进行制粒，再利用压力来改善阿托伐他汀钙的流动性[16ADDINNE.Ref.{C8E04384-7A26-4A3C-9882-2ECAC3D80697}[17]。但由于湿法制粒过程中阿托伐他汀钙会接触水与热，其稳定性会受到严重的影响。随着人们对阿托伐他汀钙研究的深入，目前市面上的阿托伐他汀钙主要有九种剂型，分别是阿托伐他汀钙片、阿托伐他汀钙胶囊以及软胶囊，其中，阿托伐他汀钙分散片成为最近几年受到广泛关注的剂型，随着研究的深入，开发出了微丸、微乳以及纳米制剂、亚微乳制剂、固体分散体颗粒剂型的阿托伐他汀钙产品[18ADDINNE.Ref.{BADB0C58-E1B0-4B4B-94CD-E93F9097EBE2}[18]。不同剂型的阿托伐他汀钙呈现出不同程度的局限性，而阿托伐他汀钙片较其他剂型而言具有药效稳定，易于保存，长期使用不会对人体出现危害，制备工艺简单，易于大批量生产等特点。因此，我国目前仍以阿托伐他汀钙片作为临床一线药物，本文主要对阿托伐他汀钙片制备工艺展开研究，以其得到优化与改进[19ADDINNE.Ref.{F2FAB6D2-D481-43A6-9D06-54E1D6E5D667}[18]。

实验部分1实验材料1.1实验仪器表SEQ表\*ARABIC1实验仪器仪器名型号厂家湿法混合制粒机HLSH2-6A中国航空工业北京航空研究所多功能药物制粒包衣机AR402223德国艾维卡医用器械有限公司全自动干燥剂3GFG10080张家港市绒花机械制造有限公司新型压片机DP30A北京龙立国药科技有限公司快速水分测定仪HS153瑞士梅特勒托利多器械公司药物片剂硬度测试仪FT-2000AEBruker公司高效液相色谱仪LC-2010CHT日本岛津医疗器械株式会社溶出试验仪RC8MD天津市天天科技有限公司紫外可见分光光度计TU-1901北京朴西通用医药仪器有限公司恒温恒湿箱LHU-212上海爱斯佩克环境仪器有限公司药物脆碎度测试仪Trace1300Thermofisher公司1.2实验试剂表SEQ表\*ARABIC2实验试剂药品名批号生产厂家阿托伐他汀钙H201334浙江乐普药业股份有限公司乳糖20150407D上海华茂药品有限公司碳酸钙100824-2005011山东廊坊纳博化学技术有限公司羟丙基纤维素9004642日本曹达株式会社司交联羧甲基纤维素钠20001天津市澳大化工商贸有限公司硬脂酸镁Y1804012天津市澳大化工商贸有限公司微晶纤维素2310080江苏常熟长安药品公司欧巴代LP-123842上海市卡乐迪药物包衣技术公司聚山梨酯SO-23422美国FLUKA公司泊洛沙姆188171136沈阳药科大学制药厂聚乙二醇H20171247IPSZENConsumerHealthCare十二烷基硫酸钠H20210120天津市志远化学试剂有限公司2实验方法2.1处方组成（1）主药：阿托伐他汀钙（API)；（2）稳定剂：碳酸钙；（3）填充剂：微晶纤维素、水以及乳糖；（4）粘合剂：羟丙基纤维素；（5）崩解剂：交联羧甲基纤维素钠；（6）包衣材料：欧巴代；（7）润滑剂：硬脂酸镁。2.2制备工艺将约20mg处方量的主药阿托伐他汀钙以及填充剂乳糖、微晶纤维素，连同稳定剂碳酸钙分别过60目筛。随后，往混合物中先后依次加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖以及羟丙基纤维素，均匀搅拌10分钟，10分钟后加入适量的纯净水，对混合物进行湿法制粒，经过20目筛后得到湿颗粒。将湿颗粒用托盘承装，放置于干燥箱中干燥，温度设置为65℃。干燥后取样进行水分测定，测的水分需不大于4.0%则为合格。经过干燥程序后的颗粒使用18目筛进行整粒。随后将对润滑剂硬脂酸镁进行称重，取3mg处方量，将处方量硬脂酸镁加入整粒中，并匀速搅拌10min，得到新的混合颗粒。将混合均匀的颗粒进行压片，片中差异需要控制在±5%内。进行压片的过程中随时对片剂的外观，片剂的硬度进行观察检测并与原研药立普妥进行对比，主要是对片剂的表面，裂片、松片等情况进行观察，压片完成后使用欧巴代进行包衣。2.3正交试验筛选最优处方阿托伐他汀钙片剂的硬度、脆碎度、崩解时限以及溶出度受到稀释剂、粘合剂和润滑剂等试剂的影响ADDINNE.Ref.{155C488E-BFFE-4662-B755-CF977928FD5D}[19]。稀释剂、粘合剂和润滑剂在阿托伐他汀钙中所占的比例对于保持药物效力的稳定性尤为重要ADDINNE.Ref.{BDF17B69-E7FD-46DC-8E57-268AC69AB242}[20]。因此，处方中的某些辅料药物可能会对造成影响，比如，由于阿托伐他汀钙的理化性质存在特殊性，在碱性的环境下，阿托伐他汀钙药效更为稳定，碳酸钙在处方中所占的含量能决定药物的稳定性，因此，碳酸钙作为重要影响因素。羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为处方中的黏合剂及崩解剂，在湿法制粒过程中对药物颗粒的硬度与脆碎度，甚至是药物的溶出率具有显著的影响作用。润滑剂硬脂酸镁的含量在处方中对药物的溶出率至关重要。微晶纤维素以及乳糖作为填充剂在处方中起到对处方可压性产生影响的作用。以上四种药物辅料含量在不同程度上能够影响药物的溶出率，因此，作为影响药物效力的高危因素，通过正交实验能够上述四种重要影响因素与药物之间最佳比例进行筛选，进行A、B、C、D四种不同因素作用下以及三种不同水平下进行正交实验，其中A因素是微晶纤维素（MCC）、乳糖（LAC），设A1、A2、A3三个水平；B因素是碳酸钙，设B1、B2、B3三个水平；C因素为羟丙基纤维素（HPC）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na），设C1、C2、C3三个水平；D因素为硬脂酸镁用量，设D1、D2和D3三个水平。按正交设计表安排处方、公司操作手册“2.3”条制备工艺制备阿托伐他汀钙，以溶出度综合评分为评价指标，筛选最佳处方。表SEQ表\*ARABIC3正交因素与水平表因素AMCC：LACB碳酸钙/mgCHPC：CCMC-NaD硬脂酸镁用量/mg183：678020：191.50286：648822：173.00387：639524：154.152.4药物溶出度的测定和方法学研究2.4.1药物溶出度的测定正交试验所筛选的最优处方A3B2C1D2进行可行性验证，对此A3B2C1D2处方连续进行3个批次溶出度测定。其中检验方法以中国药典2020年版中溶出度测定方法为主要依据，主要溶出介质选择90mL的盐酸溶液，在温度37℃，转速为50r/min，分别于5min，10min，15min，20min，30min，45min分钟取溶液1mL，并详细记录每片阿托伐他汀钙在不同时间内的溶出度。并依据中国药典2020年版二部附录ⅣA进行紫外-可见分光光度法测定，精密称定阿托伐他汀钙对照品适量，使用盐酸介质溶解，并且稀释成每1mL中约含16μg的溶液，在244nm的波长处吸光度测定。此外，使用上述方法进行测定。2.4.2对照品溶液的配置取阿托伐他汀钙标准品适量，精密称定，加乙醇制成每1mL含阿托伐他汀0.04mg的溶液，作为对照品溶液。2.4.3供试品溶液的配置取样品10片，精密称定，研细，精密称取1片量片粉(约相当于阿托伐他汀20mg)，置10mL量瓶中，加乙醇定容。精密量取0.4mL,置50mL容量瓶中，加乙醇定容。阿托伐他汀浓度为16μg/mL。2.4.4线性关系的考察取阿托伐他汀钙标准品适量，精密称定，用乙醇溶解并稀释制成每1mL中含阿托伐他汀1mg的溶液作为储备液(即称取50mg对照品于50mL容量瓶中用乙醇定容)分别精密量取上述储备液1、2、3、4、5、6mL,置100mL量瓶中，加乙醇定容至刻度，摇匀，得浓度分别为10、20、30、40、50、60μg/mL的溶液，在244nm波长处分别测定吸收度(A)，将吸收度(A)对浓度(C)回归，得线性回归方程。2.4.5精密度试验取“2.4.3”下溶液，按照溶出度测定法测定，用稀盐酸24mL再加水至1000mL作为溶出介质，设置转速为100r/min,温度为37°C，经过30min，取样5mL(同时补入介质5mL)后滤过，精密量取滤液1mL并放冷至室温，再加0.04%氢氧化钠溶液稀释至50mL按,照分光光度法在244nm波长处测定溶液吸光度，连续测定6次。2.4.6稳定性试验取“2.4.3”下溶液，分别在避光放置0，1,2,4,6，8h时，按照分光光度法在244nm波长处测定溶液吸光度。2.4.7重复性试验取“2.4.3”下溶液，再取6份对照品溶液，按照分光光度法在244nm波长处测定吸光度。2.4.8加样回收率试验按处方取10片量空白混合辅料,精密称定，再按处方量分别加入80%、100%与120%的阿托伐他汀钙原料,研细,混匀,制成模拟片粉。取模拟片粉一片量,置100mL量瓶中,加乙醇适量,充分振摇使阿托伐他汀钙溶解,用乙醇稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液1mL置25mL量瓶中，加乙醇稀释至刻度,摇匀,制得供试品溶液(80%、100%、120%各平行3份);另取阿托伐他汀钙对照品适量,精密称定，加乙醇制成每1mL含阿托伐他汀16μg的溶液,作为对照溶液,按照紫外-可见分光光度法在244nm波长处分别测定上述供试品溶液与对照溶液的吸收度,按对照品比较法计算其含量,并计算回收率2.5药物硬度及脆碎度的测定阿托伐他汀钙：阿托伐他汀钙疏水性强，在水中、酸中都无法融解，必须在湿法纪粒全过程中添加聚山梨酯，以提升主药的溶出。在溶出度实验基本上，挑选泊洛沙姆188(因素A)、聚乙二醇(因素B)、聚山梨酯(因素C)、十二烷基硫酸钠(因素D)为调查因素，各自取适量制成阿托伐他汀钙片，分别称取约6.5g（22片）药品各进行3次脆碎度实验。设定仪器的转数为25转，时间4min。结束时除去粉末再精密称定药品，2次之差为减少的重量。3次平均减失重量不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片为合格。分别另取10粒药品按公司“SOP”手册要求进行硬度测定，11-17N为合格，接近平均硬度14N为最优。2.6药物片重差异测定取空称量瓶，精密称定重量；再取供试品20片，置此称量瓶中，精密称定。两次称量值之差即为20片供试品的总重量，除以20，得平均片重（m）。从已称定重量的20片依次用镊子夹出1片，精密称定。

结果1.溶出度正交试验和方法学验证结果由表4和表5的正交试验结果表明，正交试验的最佳工艺为A3B2C1D2。由方差分析结果可以得出，A、B、C、D四个因素对阿托伐他汀钙片的释放度均存在不同程度的影响，其所引起影响程度的顺序是C>B>A>D。处方确定为，主药：阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）20mg；填充剂：微晶纤维素87mg，占处方组成29%。乳糖63mg，占处方组成21%。碳酸钙88mg，占处方组成29.3%。羟丙基纤维素20mg，占处方组成6.7%；粘合剂：交联羧甲基纤维素钠19mg，占处方组成6.3%；润滑剂：硬脂酸镁3mg，占处方组成1%；片芯重300mg。正交试验结果直观分析见表4，正交试验结果方差分析见表5。表SEQ表\*ARABIC4正交实验结果编号ABCD溶出度1111189.72122389.53133289.24212289.95221391.46233189.87313389.383212929332190.2综合指标K1268.4268.9273.1269.7K2271.1272.9269.6271.1K3271.5269.2268.3270.2R

表SEQ表\*ARABIC5方差分析方差来源离差平方和自由度均方F值A2210.79B3.4221.711.36C4.2222.111.67D0.4720.240.19误差10.1181.2线性关系考察由结果可得线性回归方程A=0.0426C+0.0276，n=6，r=0.9993，结果见表6和图2。表SEQ表\*ARABIC6吸收度测定结果浓度（μg/mL）吸收度100.4541200.8788301.3047401.7321502.1569602.5831图SEQ图\*ARABIC2吸收度(A)对浓度(C)线性回归方程1.3精密度试验。精密度试验6次测定吸光度结果分别为0.740，0.736，0.737，0.736，0.738，0.740，RSD=0.28%，说明本方法精密度良好。1.4稳定性试验。稳定性试验6次测定吸光度结果分别为0.740，0.741，0.738，0.736，0.739，0.737，RSD=0.25%，说明本法稳定性好。1.5重复性试验。重复性试验6次测定吸光度结果分别为0.735，0.739，0.740，0.737，0.736，0.738，RSD=0.25%，说明本法重复性好。1.6加样回收率试验经过计算可得出RSD=0.34%,平均回收率为98.96%，说明本法回收率好，结果见表7。表SEQ表\*ARABIC7加样回收率实验结果比率含量mg/L加入量mg/L测定量mg/L回收率平均回收率80%2.1514.0116.0599.2%98.96%2.1113.4415.4899.5%2.1413.7615.7198.6%100%2.0917.6319.4698.5%2.1216.7518.7299.1%2.0817.2819.1598.8%120%2.1220.8122.7198.9%2.1320.1822.1699.3%2.1220.5122.3698.7%2.阿托伐他汀钙的溶出度结果由表8溶出结果以及图3溶出曲线和表9溶出结果及图4溶出曲线对比可知，通过由正交试验所筛选的最优处方经过公司操作手册“2.3”条制备工艺制备样品优于原阿托伐他汀钙片处方，三个批次药物在温度37℃的90mL盐酸溶液中在不同时间之下的溶出度均＞50，溶出曲线趋势一致。表SEQ表\*ARABIC8阿托伐他汀钙溶出度结果5min10min15min20min30min45min156.32±3.2172.28±3.2081.21±3.2484.21±3.2587.35±3.2289.38±3.39257.21±3.2273.23±4.2181.11±3.2184.32±3.2387.46±3.2889.50±3.33358.32±3.0173.11±4.2382.32±3.3585.62±3.5687.66±3.4389.68±3.46图SEQ图\*ARABIC3三批不同批次的阿托伐他汀钙的释放度表SEQ表\*ARABIC9阿托伐他汀钙原药溶出度结果5min10min15min20min30min45min154.35±3.1470.18±3.1178.24±3.0582.12±3.0585.26±3.1087.22±3.41255.23±3.3271.33±3.2179.21±3.1382.25±3.1985.55±3.1987.30±3.13355.44±3.0971.13±3.2579.26±3.0983.55±3.4386.55±3.3488.44±3.23图SEQ图\*ARABIC4三批不同批次的阿托伐他汀钙原药的释放度3.阿托伐他汀钙的硬度及脆碎度结果以溶出度实验确定的处方为主药，挑选泊洛沙姆188(因素A)、聚乙二醇(因素B)、聚山梨酯(因素C)、十二烷基硫酸钠(因素D)为调查因素，各自进行3次硬度和脆碎度测定。3次结果为因素A平均硬度为13.96N，平均失重为1.27%，检验不合格，因素B平均硬度为11.87N，平均失重为0.93%，部分片有粉碎现象，检验不合格，因素C平均硬度为14.01N，平均失重为0.70%，无断裂，龟裂和粉碎现象，检验合格，因素D平均硬度为14.02N，平均失重为0.87%，无断裂，龟裂和粉碎现象，检验合格。因为使用聚山梨酯平均失重小于十二烷基硫酸钠，所以选用聚山梨酯作为增溶剂。结果见表10和表11。

表SEQ表\*ARABIC10阿托伐他汀钙片硬度测定结果号编号硬度/N12345678910平均硬度/NA112.514.114.014.513.514.213.614.114.013.913.84A213.113.913.614.014.014.913.614.05A314.013.514.814.113.814.713.514.00B111.512.112.012.311.811.211.611.86B212.012.111.811.211.511.811.511.84B312.011.511.711.511.812.112.011.91C114.614.113.613.814.314.014.513.56C213.714.014.113.914.513.713.713.96C314.814.513.813.513.914.114.013.814.214.514.02D113.214.513.913.413.93D213.513.413.813.813.614.614.214.414.514.414.02D313.914.014.113.914.614.814.314.11 表SEQ表\*ARABIC11阿托伐他汀该片脆碎度测定结果ABCD1前6.604g6.602g6.601g6.598g1后6.525g6.529g6.568g6.539g2前6.590g6.595g6.597g6.599g2后6.514g6.542g6.544g6.546g3前6.595g6.607g6.604g6.606g3后6.51g6.548g6.551g6.547g平均失重1.21%0.93%0.70%0.86%外观正常有粉碎片正常正常结果不合格不合格合格合格

4.阿托伐他汀钙的片重结果将确定的处方工艺进行3批试生产，根据2020年版《中国药典(二部)》的方法和标准进行片重差异测定，片重差异均在300mg±5%以内，符合标准，结果见表12。表SEQ表\*ARABIC12阿托伐他汀钙的片重差异片/mg批次1231288299301229928630533013033114310301299530131129862923103057311300300830530330092912952911029329429611298300303123003013021330929929814302299299152973013031629730530517301287295182983092891930129630620305301301总重599960006007

讨论本文主要是运用正交试验对阿托伐他汀钙片进行处方筛选的研究，在正交试验方案的设计中，因素的选择以及指标的确定成为根本上正交试验能否成功关键，由于阿托伐他汀钙的理化性质存在特殊性，在碱性的环境下，阿托伐他汀钙药效更为稳定，碳酸钙在处方中所占的含量能决定药物的稳定性，因此，碳酸钙作为重要影响因素。羟丙基纤维素作为处方中的黏合剂，在湿法制粒过程中对药物颗粒的硬度与脆碎度，甚至是药物的溶出率具有显著的影响作用。润滑剂硬脂酸镁的含量在处方中对药物的溶出率至关重要。微晶纤维素以及乳糖作为填充剂在处方中起到对处方可压性产生影响的作用。以上四种药物辅料含量在不同程度上能够影响药物的溶出率，因此，以上四种成为影响药物效力的高危因素，通过正交实验能够对药物之间最佳比例进行筛选，以上述四种因素作为正交试验中的研究因素，根据以上四种不同因素进行正交试验，筛选出最佳的用量，使得药物保持稳定性，能够发挥最大功效。由于，本次实验中选定的四个因素不存在交互产生作用，因此正交试验的结果通过统计学中的方差分析能够提高准确率与避免试验误差。如果采用极差分析往往会引起试验误差过大，在此过程中，可通过反复试验，以避免试验中产生误差。对由正交试验所筛选的最优处方A3B2C1D2进行可行性验证，对此A3B2C1D2处方连续进行3个批次药物溶出度测定。以90mL盐酸溶液为主要溶出介质，在温度37℃，转速为50r/min，分别于溶出5min，10min，15min，20min，30min，45min分钟取溶液1mL，并对每片阿托伐他汀钙在不同时间内的溶出度进行计算，三个批次药物在温度37℃的90mL盐酸溶液中在不同时间之下的溶出度均＞50，溶出曲线趋势一致。通过溶出度测定能够明确地证实了本文所筛选的最佳处方的合理性。为验证本优化处方的可行性，除了溶出度测试外，格外增加稳定性试验、重复性试验、稳定性试验以及加样回收率试验。对在244nm波长处对吸收度进行测定，将吸收度对浓度进行回归，得线性回归方程，经过验证，该回归方程合理。在精密度试验中，6次测定吸光度结果分别为0.740，0.736，0.737，0.736，0.738，0.740，RSD=0.28%，证明本方法精密度良好。在稳定性试验中，6次测定吸光度结果分别为0.740，0.741，0.738，0.736，0.739，0.737，RSD=0.25%，说明本法稳定性好。在重复性试验，重复性试验6次测定吸光度结果分别为0.735，0.739，0.740，0.737，0.736，0.738，RSD=0.25%，说明本法重复性好。在加样回收率试验中，经过计算可得出RSD=0.34%,平均回收率98.96%，说明本法回收率好，通过以上测定能够明确地证实了本文所筛选的最佳处方的合理性。在药物硬脆度测试中，对溶出度实验确定的处方为主药，以四种不同成分的药物进行3次硬度和脆碎度测定。以无断裂，龟裂和粉碎现象为检验合格。经过测试，选用聚山梨酯作为增溶剂。而在片重实验中，发现片重差异均在300mg±5%以内，符合标准。本文根据正交试验对阿托伐他汀钙片进行处方筛选，筛选的最优处方A3B2C1D2进行溶出度测定以及方差分析，回归分析以及稳定性试验、重复性试验、稳定性试验以及加样回收率试验、药物硬脆度、片重实验显示，本文所筛选的最优处方组方合理，制备工艺合理，存在药物稳定性好，生产工艺简单，重现性高，易于大生产，具有研究或开发的价值。

结论本研究以该处方为基础，对处方中填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等的用量进行了正交工艺优化，阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）；填充剂：微晶纤维素87mg，乳糖63mg，稳定剂：碳酸钙88mg，粘合剂：羟丙基纤维素20mg，崩解剂：交联羧甲基纤维素钠19mg，润滑剂：硬脂酸镁3mg，并且对该处方进行了溶出度、硬度、脆