子宫内膜癌孕激素耐药机制及对策

子宫内膜癌孕激素耐药机制及对策1950人工合成高效孕激素Kelly

1951年首次使用己酸孕酮治疗转移性子宫内膜癌1/3得到缓解，奠定了孕激素治疗EC的基础90年代初左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS，曼月乐)

1987年Perino等首次应用LNG—IUS治疗子宫内膜增生，治愈率为100％，而后LNG—IUS能逆转子宫内膜增生形态的作用逐渐被运用于治疗I期子宫内膜癌。孕激素治疗子宫内膜癌的发展孕激素治疗后子宫内膜的改变一般性改变子宫内膜松软与水肿，腺体的拥挤与结构复杂程度明显减轻，腺体萎缩明显。化生或细胞分化性改变上皮细胞嗜酸性改变，鳞状细胞改变，黏液细胞改变等。细胞学改变不典型性减轻：细胞核变小变圆，核/质比下降，核膜光滑，核仁模糊，核分裂少见。孕激素治疗后子宫内膜改变完全反应无反应部分反应孕激素治疗后40×腺体增生间质蜕膜化到化生400×柱状上皮，无分裂活性的静止胞核，非典型增生少见GresselGM,ParkashV,PalL.Managementoptionsand

fertility-preservingtherapyforpremenopausalendometrialhyperplasiaandearly-stageendometrialcancer.IntJGynaecolObstet.2015

Dec;131(3):234-9.½$Dහഝดᐏ,כਝလዌECఋ$ਠ@ᖨᥴݸ,ᛔ M਀№ᬀۗኞྠݢᚆ%ਞ@D。,Ἡۜఋ$ᙠጒਠ@ၾᭅݸੱ$஽਀。®$$ӧ਀Ø№ӧ਀DṛܧࢩÇ(ᙑᙪ,PCOS,‰ੳየ,ӧഭܪᖓݳ஄),ଫവគᬀۗኞྠ。孕激素治疗的安全性孕激素治疗失败的原因及其相关因素分析大剂量孕激素治疗：孕激素剂量过大可使孕激素受体表达下降。

持续高水平雄激素：持续高水平雄激素环境造成的子宫内膜局部胰岛素抵抗（IR）持续存在。高水平胰岛素：高水平胰岛素可放大雌激素对子宫内膜腺细胞的促癌生物学活性。

合并卵巢恶性肿瘤：同时合并卵巢恶性肿瘤的EEC患者，孕激素逆转治疗无效。MMR（错配修复基因）功能缺陷，孕激素治疗无反应。Lynch

syndrome:

2%-5%EC是由于LS，对孕激素反应不敏感。孕激素耐药机制磷脂酰肌醇3激酶，蛋白激酶B(P13K/Akt)调节异常乙二醛酶(glyoxalaseI,GloI)调节异常

转录因子NF-E2相关因子（Nrf2）和醛酮还原酶C1(AKR1C1)通路表达上调EGF/EGFR表达上调KRas和PTEN的同时突变可降低PR的表达，导致孕激素抵抗。EGFR、PRB在子宫内膜癌组织中的表达EGFR、PRB在子宫内膜癌组织中的表达呈负相关AiZ,WangJ,TengY,etal.Cancer.(IF

5.131)脂类代谢相关基因在子宫内膜癌组织中异常表达的热图分析（38.4%，73/190）基因在子宫内膜癌中异常表达具有统计学意义，部分基因在子宫内膜癌中异常高表达，部分基因在子宫内膜癌中异常低表达。醚脂代谢、鞘磷脂代谢和脂酸代谢通路中差异基因的比例较大，分别为61.5%，54.2%，51.9%。EC差异基因所分布的脂类代谢通路DHCR24与PGR的表达负相关pLeptinInsulinE2JAKpSTAT3Pro-tumorAnti-tumorObesityACLYACLYACLYppSTAT3STAT3DHCR24DHCR24ACLYDHCR24DHCR24增强对孕激素治疗的敏感性pLeptinInsulinE2JAKpSTAT3Pro-tumorAnti-tumorObesityACLYACLYACLYACLY二甲双胍、减肥等STAT3抑制剂

Stattic抑制ACLY,

DHCR24ppSTAT3STAT3DHCR24DHCR24DHCR24DHCR24增强对孕激素治疗的敏感性孕激素治疗失败患者治疗方案的选择1.

孕激素联合二甲双胍[1]MPA组 (160

mg)二甲双胍+MPA组（160mg）共治疗12周完全逆转率为2/8.完全逆转率为6/8.但服用二甲双胍不能降低女性罹患EEC

的风险。[ShanW,WangC,ZhangZ,Conservativetherapywithmetforminplusmegestrolacetateforendometrialatypicalhyperplasia.JGynecolOncol.2014

Jul;25(3):214-20.试验对象给药NCT01686126临床二期165例复杂性不典型增生左炔诺孕酮

+

二甲双胍病理完全缓解（具体数据未公布）NCT01968317临床二期165例不典型增生醋酸甲地孕酮

+

二甲双胍病理有缓解（具体数据未公布）NCT0203578730例复杂性不典型增生和EC二甲双胍+

LNGIUD部分有完全缓解（具体数据未公布）胰岛素增敏剂——二甲双胍CAH或EC的高危因素包括肥胖、代谢综合症、PCOS、胰岛素抵抗、2型糖尿病等长期高胰岛素血症对子宫内膜细胞有丝分裂有直接促进作用，且抑制孕激素对内膜的转化效应二甲双胍能降低胰岛素水平，并有减重、降雄激素转化的作用可作为有孕激素抵抗或有代谢异常的CAH患者的替代治疗方案，单独或联合孕激素使用KimMK,etal.JGynecolOncol

2014,25(3):164-165二甲双胍作用可能机制化）Metformin对细胞外环境的影响Metformin对EC上皮细胞的影响1.对肿瘤细胞内的影响①子宫内膜癌上皮细胞激活LKB1、AMPK信号通路；抑制AKT活性，失活mTOR通路；下调IGF-IR的表达；抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡。②子宫内膜癌间质细胞（来源于上皮间质转激活AMPK通路，抑制mTOR,抑制肿瘤的进展。2.对细胞外环境的影响降低外周Insulin的水平，激活免疫系统等Metformin对EC间质细胞的影响病例1：患者34岁，体重110kg，体重指数38.97kg/m2。月经周期延长、月经稀发5年。阴超示“子宫内膜厚21mm，内部回声不均匀，内见稍丰富血流信号”，诊刮病理示“子宫内膜息肉样组织，腺体呈复杂不典型增生过长，伴多量鳞化，局部癌变”。口服醋酸甲地孕酮分散片（宜利治）160mg

QD+二甲双胍片（格华止）500mg

TID治疗3个月后分段诊刮病理（2016-27519）：（宫颈）宫颈组织慢性炎；（宫腔）子宫内膜部分区域复杂不典型增生伴大片鳞状分化，局灶癌变，部分区域腺体呈用药以后反应（腺体呈分泌衰竭，间质蜕膜样变）6个月宫腔镜检查：宫腔深9cm，形态正常；子宫内膜增厚，宫底及后壁遍布成片息肉样凸起，质脆，表面血管丰富，血管分叉怒张；输卵管开口双侧可见（视频）病理（2016-40167）：（宫颈）：凝血块及少量破碎颈管内膜。（宫腔）：息肉样子宫内膜组织，腺体在增生过长基础上有分泌反应伴多灶鳞化，间质蜕膜样变，考虑与药物治疗有关。孕激素治疗失败患者其他药物治疗方案的选择2.口服避孕药联合二甲双胍达英-35+二甲双胍--治疗（PCOS）合并IR

型EAH

及EEC

患者（22例）其中12例采用高剂量孕激素未能逆转于治疗3-6个月后均获得完全逆转（100%）。在子宫内膜病变逆转后继续二甲双胍治疗及孕激素后半周期疗法保护子宫内膜随访8个月至6年无一例复发。LiX1,GuoYR,LinJF,FengY.CombinationofDiane-35andMetformintoTreatEarlyEndometrialCarcinomainPCOSWomenwithInsulinResistance.JCancer.2014Jan

28;5(3):173-81[1]ShanW,WangC,ZhangZ,Conservativetherapywithmetforminplusmegestrolacetateforendometrialatypicalhyperplasia.JGynecolOncol.2014

Jul;25(3):214-20.二甲双胍+达英-35的联合运用ᅚᵡᯨݢ᧑੕ƒφٖᛂᕡ$$PRDQᬡሾJ਀ᯙ,ݢกด№֗ᤅ஗ሾ$݊ܪૠٖᵜ‰Ç࿜ଘ,ද࠺ƒφٖᛂg᮱IR,№֗g᮱IGF-1࿜ଘ3.孕激素+GnRHa病例2：李某，29岁，生育史0-0-0-0，月经不规则3个月，B超检查发现子宫内膜厚10mm，低回声15

×10

×8mm，内部及周边探及血流信号。2013年3月住院宫腔镜检查发现内膜厚，多个息肉样突起，位于子宫的前、后壁及宫底部。行电切术+诊刮术。病理报告：子宫内膜复杂型增生伴有不典型性，局部癌变。3个月后+GnRHa×3---

6个月后复杂增生伴非典型性，局部癌变，间质蜕膜化凝血块内见少量增生反应宫内膜，个别腺体呈嗜酸性变性1年后增生反应子宫内膜药物逆转子宫内膜病变成功后，未继续采用孕激素保护子宫内膜.------ 复发率较高子宫内膜病变完全逆转后:采用二甲双胍，周期性孕激素后半周期疗法保护子宫内膜，可大大降低EAH及EEC逆转后的高复发率。提示：子宫内膜病变逆转后周期性孕激素治疗是预防复发的关键。预防复发研究目的：二甲双胍对经MPA治疗保留生育功能的子宫内膜不典型增生（AEH）和早期内膜癌（EC）患者预防复发的作用研究对象：AEH17例，EC19例，年龄20-40岁治疗方案：MPA

400mg/日+二甲双胍750-2250mg/日，24-36周直至完全缓解(CR)→

MPA停药，继续服用二甲双胍，直至受孕随访至

12周末：2例CR；36周末：29例CR，5例部分缓解继续随访38月（9-66月）：