医学遗传学课件：人类染色体病

人类染色体病

ChromosomalDisorder

染色体病（chromosomaldisorder)染色体数目异常染色体结构异常分类：常染色体病性染色体病染色体异常的携带者

7.1.1染色体异常的诱因外在因素：化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂物理因素：射线、电离辐射生物因素：生物毒素、病毒内在因素：生育年龄、遗传因素7.1.2染色体数目异常染色体组（genome）：人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组。单倍体（haploid）：n二倍体（diploid）：2n以二倍体数目为标准，体细胞的染色体数目(整组或整条)的增加或减少，称为染色体数目畸变。整倍体改变非整倍体改变7.1.2染色体数目异常整倍体异常三倍体：双雄受精、双雌受精四倍体：核内复制、核内有丝分裂非整倍体异常：细胞分裂时染色体不分离亚二倍体超二倍体整倍体改变的机制双雄受精双雌受精核内复制核内有丝分裂核内复制核内复制：在细胞分裂时，染色体复制两次，细胞分裂一次。间期细胞中染色体复制两次，导致每条染色体包含有四条染色单体，经分裂期的中、后、末，形成了二个含四倍体的子细胞。嵌合体细胞中各细胞系的类型及所占的比例大小，取决于发生染色体不分离时间的早晚。有丝分裂不分离47/45Mosaic46/47/45Mosaic减数分裂时发生染色体不分离染色体丢失

chromosomelose染色体分裂后期延滞anaphaselag7.1.2染色体数目异常三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病7.1.3染色体结构畸变染色体结构畸变的产生机制

断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制结果：愈合或重合reunion

染色体结构畸变（染色体重排）：倒位、易位、缺失、重复、环状染色体、等臂染色体7.1.3.1染色体结构畸变的描述方法简式：染色体总数；性染色体组成；畸变类型的符号(一个字母或三联字母)在第一个括号内写明受累的染色体序号在第二个括号内以符号注明受累的染色体断裂点详式：染色体总数；性染色体组成；畸变类型的符号(一个字母或三联字母)在括号内写明受累的染色体序号在接着的另一括号内还要描述重排染色体带的组成7.1.3.2染色体结构畸变的类型倒位（inversion）臂内倒位、臂间倒位易位（translocation）相互易位、罗伯逊易位、插入易位插入（insertion）缺失（deletion）末端缺失、中间缺失重复（duplication）环状染色体（ringchromosome）双着丝粒染色体（dicentricchromosome）等臂染色体（isochromosome）倒位(inv)4q134q24臂内倒位(paracentricinversion)46，XX，inv(4)(q13q24)46，XX，inv(4)(pter→q13::q24→q13::q24→qter)4q244q13着丝粒4p144q21倒位(inv)臂间倒位(pericentricinversion)46，XX，inv(4)(p14q21)46，XX，inv(4)(pter→p14::q21→p14::q21→qter)4p144q21相互易位

(Reciprocaltranslocation,t)

两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接称为相互易位。其结果是形成两条衍生染色体。平衡易位：仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减。相互易位(t)4q2520q12

46，XX，t(4;20)(q25;q12)46，XX，t(4;20)(4pter→4q25::20q12→20qter;20pter→20q12::4q25→4qter)罗伯逊易位

(Robertsoniantranslocation,t)

只发生在近端着丝粒染色体的一种易位形式。因其断裂点发生于着丝粒处，故两个近端着丝粒染色体发生断裂后，两条染色体长臂在着丝粒处相互融合后形成一个大的亚中央着丝粒，而各个短臂包括部分着丝粒因遗传物质少，一般会丢失。45，XX，-14，-21，+t(14;21)(p11;q11)罗伯逊易位(t)缺失(del)末端缺失(terminaldeletion)4q2746，XX，del(4)(q27)46，XX，del(4)(pter→q27：)4q27缺失(del)中间缺失(interstitialdeletion)4q134q2546，XX，del(4)(q13q25)46，XX，del(4)(pter→q13::q25→qter)4q254q13一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两端发生重接，即形成环状染色体。环状染色体(r)p21q312q312p21环状染色体(r)46，XX，r(2)(p21q31)46，XX，r(2)(p21→q31)6q2211p1546，XX，dic(6;11)(q22;p15)46，XX，dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)双着丝粒染色体(dic)等臂染色体(i)46，X，i(Xp)46，X，i(X)(pter→cen→pter)46，X，i(Xq)46，X，i(X)(qter→cen→qter)额外小标记染色体正常二倍体基础上额外增加的一种结构异常的细小染色体核型：47，XX（XY），＋mar7.1.4嵌合体体细胞嵌合体胎盘局限性嵌合体生殖腺嵌合体GeneticdisorderPrevalenceSinglegenedisorder

*2.5Autosomaldominant0.9Autosomalrecessive1.3Sex-linked0.3Polygenicdisorder18.0Chromosomaldisorder0.54Autosomal

0.36Sex-chromosomal0.1827.2染色体病的发生率怀孕3个月以内流产母龄＞35岁的胎儿活产儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产胎儿染色体第二次流产胎儿染色体总计正常三体其它异常总计273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三体72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它异常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)7.3常染色体病由常染色体数目或结构异常引起的疾病三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系7.3.1Down综合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英国医生L.Down首先描述，又称唐氏综合症、先天愚型、21三体综合症和糖娃娃。发病率：1/800-1/600；我国有60万以上，每年出生27000例。临床表型：特殊面容、智力低下、肌张力降低和体格发育迟缓。

Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47

Down综合征的遗传分型

（1）三体型（Trisomy）

游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部患者的92.5％。核型为47，XX（XY），+21。此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。染色体不分离发生在母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离。

（2）易位型(Robertsoniantranslocation)

此型约占5％，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。

最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

（3）嵌合型(Mosaicism)

此型较少见，约占2％。临床症状不典型或不严重此型产生的原因：由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。

Down综合征发生的分子机制

21号染色体上与DS表型相关的基因

与智力发育迟缓相关的基因

DSCAM细胞黏附分子，神经系统分化、先天性心脏病ADNP活性依赖性神经保护蛋白，在海马、大脑皮质和小脑中表达DSCR1参与调节钙调磷酸酶的活性，体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。

与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefectsCHD）有关的基因COL6A1/2基因：具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。KCNE-2基因：参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。与白血病有关的基因：AML，21q22.1与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1Down综合征的诊断、治疗及预防

诊断

临床筛查：特殊面容和外表特征产前筛查：血清筛查：二聚体抑制素、甲胎蛋白、游离雌三醇绒毛膜促性腺激素染色体检查：羊水穿刺，FISH血液学改变：白细胞计数，中性粒细胞相对增多酶的改变：过氧化物歧化酶（SOD－1），碱性磷酸酶治疗：促脑细胞代谢和营养的药物预防：产前筛查无创产前DNA检测

（Non-invasivePrenatalTesting，NIPT）利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否患三大染色体疾病。1969年首次报道发现母体外周血中存在胎儿细胞，1997年香港中文大学卢煜明(DennisLo)教授发现母体外周血浆中存在游离胎儿DNA，随孕周增加稳定存在，且随孕妇分娩快速消失。2007年，首先于21号染色体三体综合征（即唐氏综合征）取得突破。2010年，实现了在爱德华综合征（T18）、帕陶氏综合征(T13)染色体疾病的产前检测。7.3.218三体综合征（Edwardsyndrome）临床特点：患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产；严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；细胞遗传学与核型：80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；10％为嵌合型，46/47,+18；10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。

18三体综合征核型7.3.313三体综合征（Patausyndrome)

临床特征：99％以上的胎儿流产，出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡。严重智力低下，小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂、多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大、肌张力异常、各种类型心脏病、胃肠道畸形、肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫。核型与遗传学：80％的病例为游离型13三体，其次为易位型，从13q14q为多见，少数病例为与正常细胞并存的嵌合型13三体综合征核型7.3.4猫叫综合征（criducatsyndrome）临床特征：本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。满月脸、发育迟缓、智力低下等。

核型与遗传学：5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。5p15缺失五、微小缺失综合征（smalldeletionsyndrome）

由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定

常染色体微小缺失综合征

疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学Langer-Giedion综合征（150230）8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下ADBeckwith-Wiedemann综合征（130650）11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来Wilms瘤（194070）11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR综合征（109210）11q13同上AD视网膜母细胞瘤（180200）13q14.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下ADPrader-Willi综合征（176270）15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色体是父源的Angelman综合征（234400）15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是母源的Miller-Dieker综合征（247200）17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲Alagille综合征（118450）20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常ADDi-GeorgeSprintzen综合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

7.3.7常染色体断裂综合症染色体不稳定综合症，DNA修复机制缺陷毛细血管扩张性共济失调：小脑性共济失调，眼球结膜毛细血管扩张，反复严重的呼吸道感染等典型临床表现。基因：ATM，MRE11ABloom综合症：又称“面部红斑侏儒综合征”。为常染色体隐性遗传。在检查染色体时常见断裂和重新排列。临床特点为皮肤对光敏感，手部与四肢可见毛细血管扩张性红斑，脑小，出生体重低，发育不良。BLM基因突变导致过度异常维修频率，使整个体细胞突变大量增加。着色性干皮症：患者皮肤细胞被阳光中的紫外线破坏之后不能自行修复，于儿童期即很易诱发癌变。发病率为1/25万。基因XPA、XPC、POLH、ERCC、DDB3

Fanconi贫血：常染色体隐性遗传，先天性再障，除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等)。还会伴有精子减少等其它特征。基因：FANC、BRCA2、BRIP1、PALB2、SLX4、RAD51C第四节性染色体病性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病。临床表现：性发育不全或两性畸形，或原发性闭经、生殖力下降或轻度智力下降。

性染色体异常发病率

性别疾病核型近似发病率男Klinefelter综合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY综合征47，XYY1/1000

其它X或Y异常

1/1500

XX男性46，XX1/20000总计

1/400女Turner综合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三体综合征47，XXX1/1000

其它X异常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计

1/6507.4.1Klinefelter综合征发生率男性新生儿中占1/1000--2/1000特征身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育核型与遗传学

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治疗激素替代，如睾丸酮。Klinefelter综合征典型核型

7.4.247，XYY综合征

发生率

1/900核型

47，XYY临床特点患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育，少量睾丸发育不全，性情较为暴躁，具攻击性。7.4.3X三体综合征

发生率

在新生女婴中为1/1000核型

47，XXX临床表型

70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。

7.4.4Turner综合征

发生率在新生女婴中约为1/5000临床特点典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。预后及治疗

激素，如生长素和性激素核型和遗传学约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型7.4.5