受体阻滞的争议与再评价

受体阻滞的争议与再评价2014JNC8指南:

高血压初始治疗未推荐β受体阻滞剂推荐6在非黑人群中,包括糖尿病患者,高血压起始治疗药物包括噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂(中等推荐-GrandeB)JamesPA,etal、JAMA、2014;311(5):507-20、JNC:美国联合委员会2011NICE指南沿用2006NICE指南得改变:

高血压起始治疗不推荐β受体阻滞剂作为首选药物＊考虑低剂量得螺内酯或较高剂量得噻嗪类利尿剂;钙通道阻滞剂优先,但水肿或高心衰风险得人考虑噻嗪类利尿剂年龄<55岁55岁以上或所有非洲黑人和加勒比海血统人群ACA+CA+C+D难治性高血压A+C+D+利尿剂＊或用α或β受体阻滞剂step1step2step3step4A:ACEI,血管紧张素转换酶抑制或ARB,血管紧张素II受体阻滞剂C:CCB,钙离子拮抗剂D:thiazide

and

thiazide

like

diuretic,利尿剂NationalClinicalGuidelineCentre、London、2011:38、不推荐将β受体阻滞剂作为一线降压药物,但此类药物可考虑用于年轻患者,特别就是不适于ACEI/ARB治疗者、孕妇以及高交感神经张力者。NICE:英国国家卫生与临床技术优化研究所2010中国高血压防治指南:

β受体阻滞剂可用于所有高血压患者单药或联合治疗CON/2014/SLXXV2有效期2015/044单药或联合降压治疗流程图中国高血压防治指南修订委员会、中华高血压杂志、2011;19(8):701-42、A:ACEI,血管紧张素转换酶抑制或ARB,血管紧张素II受体阻滞剂B:Beta-blockers,β受体阻滞剂C:CCB,钙离子拮抗剂D:thiazide

and

thiazide

like

diuretic,利尿剂不同指南对β受体阻滞剂不同得推荐,

引发了众多得争议和思考β受体阻滞剂就是否适合降压治疗？β受体阻滞剂能减少高血压患者心血管事件吗？β受体阻滞剂能有效预防卒中得发生吗？所有得β受体阻滞剂预防卒中得效果都一样吗？β受体阻滞剂有肾功能保护作用吗？争议得焦点2004年以后,随着时间得推进,陆续有一系列得抗高血压药物随机对照临床研究结束,其中如VALUE、ASCOT-BPLA等试验结果得公布在心血管领域产生了巨大得影响。ASCOT-2研究显示,氨氯地平+培哚普利或氨氯地平单药较阿替洛尔+苄氟噻嗪或阿替洛尔单药得临床结局更好。

该研究在高血压治疗指南争论中扮演了重要角色,研究发现导致β受体阻滞剂作为初始降压治疗推荐等级得下降。

2006年6月28日,英国临床优化研究所(NICE)、英国国家慢性病协作中心以及英国高血压学会(BHS)联合发布

《成人高血压管理指南》1、β受体阻滞剂不再作为高血压初始治疗得首选药物,但在年轻得高血压患者,尤其就是ACEI及ARB不能耐受或禁忌时,或有可能妊娠得妇女以及有交感驱动增加证据时可以考虑使用。在上述情况下,如果初始治疗使用β受体阻滞剂且需联用第2种降压药物,则应加用CCB而非噻嗪类利尿剂,以减少发生糖尿病得风险。

2、对于已采用β受体阻滞剂而血压仍未获控制(大于140/90mmHg)得患者,应当按照治疗法则重新制定方案。

3、对于方案中已采用β受体阻滞剂且血压得到良好控制(140/90mmHg或更低)得患者,应建议在长期随访得前提下长期维持这种治疗方案。对于这些患者,并无绝对地需要采用其她药物来替代β受体阻滞剂。

4、β受体阻滞剂撤药时,应逐步递减药物剂量。对于有β受体阻滞剂明确应用指征得患者,例如有症状得心绞痛或心肌梗死,则不应停用β受体阻滞剂。

再争议得焦点2013年11月,南非Stellenbosch大学CharlesS、Wiysong教授等在《美国医学会杂志》发表得一项Meta分析显示,与安慰剂或不治疗相比,β受体阻滞剂作为初始降压药物不降低全因死亡率,但可降低心血管事件发生率;与利尿剂或肾素-血管紧张素系统抑制剂相比,β受体阻滞剂作为初始降压药物得全因死亡率和心血管事件发生率均无差异,但β受体阻滞剂高于钙拮抗剂。(JAMA、2013,310:1851)该研究又一次引发了对β受体阻滞剂能否作为初始降压药物得争议和讨论。

两派观点Messerli教授则认为,β受体阻滞剂尤其就是阿替洛尔在高血压患者中既未减少心肌梗死也未减少卒中,而美国每年仍有4400万张阿替洛尔得处方,位居处方药得第4位。数百万得美国人因此而投入费用、忍受不良反应却所获无几。她主张美国得指南应当跟进英国指南进行修订。

耶鲁大学得Moser教授则进行了反驳:1、荟萃分析主要纳入了老年得高血压患者,而这部分人群显然更适用CCB或利尿剂。2、临床试验中阿替洛尔剂量并不充分,每日2次才能有效阻断β受体。3、药物经济学分析中将新发糖尿病与已经罹患糖尿病等同,二者治疗成本显然有差别。4、她还担心将β受体阻滞剂从一线降压药物中淘汰出局,在临床操作中容易矫枉过正,对于有强适应证得患者如合并冠心病时,医师往往也会不恰当地放弃β受体阻滞剂得应用。10大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流梳理观点β受体阻滞剂不再作为高血压一线或首选用药,就是指无合并症得高血压。对于合并诸如冠心病等疾病时仍为使用β受体阻滞剂得强适应证。在冠心病心肌梗死二级预防中,β受体阻滞剂得地位毋庸置疑。已经使用β受体阻滞剂而且血压控制良好,则无须换药;需要联合用药时,注意避免与利尿剂联用,以减少代谢方面得不良影响。β受体阻滞剂撤药应逐步进行,避免出现“反跳”现象而恶化血压、心率得控制。应用于其她需要β受体阻滞得情况(比如高交感张力等)、因各种原因不能耐受其她降压药物得患者,以及作为难治性高血压治疗得一部分。

β受体阻滞剂是否适合降压治疗？β受体阻滞剂能有效预防卒中的发生吗？β受体阻滞剂能减少高血压患者心血管事件吗？所有的β受体阻滞剂预防卒中的效果都一样吗？β受体阻滞剂有肾功能保护作用吗？降压药物得临床获益主要来自于降压本身13单纯收缩压升高患者0−10−20−30−40−500−10−20−30−40−50脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率收缩压和舒张压均升高患者脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率ESH-ESCHypertensionGuidelines、JHypertens、2003、CollinsR,etal、Lancet、1990:335(8693):827–838、StaessenJA,etal、Lancet、2000:355(8693):865-872、(%)(%)<0、01<0、01<0、001NS<0、001<0、0010、020、01NS<0、001抗高血压治疗后SBP降低10-11mmHg和DBP降低3、8-4、4mmHg,中位随访时间3、8年抗高血压治疗后DBP降低5-6mmHg,中位治疗时间5年高血压得形成机制

β受体阻滞剂可针对以下靶点有效降压交感神经系统激活心跳加快心输出量增加周围血管阻力迅速增高醒后剧烈运动、吸烟、饮咖啡、摄入过多食盐等RAAS系统激活儿肾茶上酚腺胺髓质动脉压力感受器敏感性下降血管收缩反应性胡大一、β肾上腺素能受体阻滞剂得规范使用、人民卫生出版社、RAAS,肾素-血管紧张素-醛固酮系统

受体阻滞剂有效降压各剂量β受体阻滞剂24小时降压幅度与其她降压药相当LawMR,etal、BMJ2003,326:1427-1431半剂量标准剂量双倍剂量

β受体阻滞剂能更有效降低

中青年患者得心率和血压

CON/2014/SLXXV2有效期2015/0416015014013012011010090807060多沙唑嗪氨氯地平安慰剂赖诺普利苄氟噻嗪比索洛尔血压(mmHg)心率(bpm)DearyAJ,etal、JHypertens、2002;20(4):771-7、β阻滞剂治疗高血压:BB组vsplacebo

心血管死亡+MI+脑卒中ClevelandClinicJournalofMedicine2009;76:534β阻滞剂治疗高血压:BB组vsplacebo

新发心力衰竭BangaloreS,etal、JAmCollCardiol2008;52:1062–72

β受体阻滞剂降低主要心血管事件风险与其她类降压药相当InstituteforInternationalHealthBPLTTC研究结果:TurnbullF,etal、Lancet2003;362:1527-35高血压研究得荟萃分析:

与其她药物相比,BB增加卒中风险LawMR,etal、BMJ、2009;338:b1665利尿剂

vs其他

BBvs其他

ACEIvs其他

ARBvs其他

CCBvs其他

0.94(0.82,1.09)1.18(1.03,1.36)1.06(0.94,1.20)0.90(0.71,1.13)0.91(0.84,0.98)收缩压 舒张压-1.4 0.21.4 0.60.90.4-0.4 0.1-0.4 -0.9研究事件15 225513 200417 29517 164325 4981相对风险(95%置信区间)D血压(mmHg)数量1.00.71.4指定药物获益其他药物获益相对风险(95%置信区间)卒中事件比索洛尔显著降低中心动脉压,疗效优于阿替洛尔表5两组药物受试者中心动脉压治疗前后比较(ITT)ZhouWJ,etal、PLoSOne、2013;8(9):e72102、比索洛尔显著提高血管顺应性安慰剂比索洛尔*P<0、001vs安慰剂00100100200200外周动脉顺应性变化(cm4,

dyna-1,10-9)脉搏波传导速率(m/s)12、812、612、89、7*对比安慰剂和比索洛尔对颈-股动脉脉搏波速度得影响AsmarRG,etal、AmJCardiol、1991;68(1):61-4、比索洛尔与氯沙坦

长期治疗对患者肾脏保护作用相似参数氯沙坦比索洛尔基线1年随访P值基线1年随访P值肾小球滤过率(ml/min)131、3±38119、1±39——129、2±32、4119、5±30——有效肾血流量(ml/min)757±214787±265——747±125753±167——有效肾脏血浆(ml/min)519±99569±112——520、1±103526、4±21——滤过分数(%)25、2±520、9±6<0、00124、8±522、7±4<0、005肾血管阻力13、4±3、212、2±3、1——12、8±1、912、1±2、1——射血分数(%)58、6±3159、1±32——60、8±3360、3±32——舒张末期直径(mm)50、3±8、349、4±8、1——49、5±7、550、1±8、9——收缩末期直径(mm)31、7±2、332、4±2、1——30、6±2、232、1±2、1——心输出量(l/min)5、63±2、135、67±2、16——5、46±2、345、39±2、26——ParrinelloG,

etal、ClinDrugInvest2009;29(9):591-600CIBISII亚组分析:

比索洛尔显著降低心衰伴肾功能不全患者得死亡率0102030405060<71years>71yearsNodiabetesDiabetesCreatinineclearance>60ml/minCreatinineclearance<60ml/minCreatinineclearance>30ml/minCreatinineclearance<30ml/minNoaldosteroneantagonistAldosteroneantagonistNodigitalisDigitalisNoamiodaroneAmiodaroneNYHAIIINYHAIV比索洛尔死亡率(%)CIBISII后处理分析结论Erdmannetal,Eur-J-Heart-Fail、2001Aug;3:469-479安慰剂β受体阻滞剂在高血压治疗中得地位肥胖高胰岛素血症交感激活结构性肥厚应激

↑收缩力↑心输出量=高血压自动调节↑外周阻力早期原发性高血压致病因素↑肾素↑Ang-II伴糖尿病(DM2)得高血压患者

交感神经兴奋性显著升高Huggettetal,Hypetens、2004伴代谢综合征(MS)得高血压患者

交感神经兴奋性显著升高Huggettetal,Hypetens、2004原发性高血压交感激活得表现中枢交感活性输出增加心脏及肾脏去甲肾上腺素、肾素释放增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低血管紧张素II浓度增加SlaichMPHypertension2004;43:169β受体阻滞剂在高血压治疗中得地位SchlaichMPCirculation2003;108:560高血压交感活性增加得危害交感活性与左室重量200160140120100806040200200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0、50;p<0、01r=0、41;p=0、054r=0、52;p<0、001r=0、50;p<0、01100r=0、41;p=0、054左室肥厚β受体阻滞剂在高血压治疗中得地位Β受体阻滞剂抑制交感,有效治疗高血压中华医学会心血管病学分会等、中华心血管病杂志、2009,37(3):195-209、Β受体阻滞剂心率心肌收缩心传导血管扩张去甲肾上腺素释放肾素分泌交感刺激心输出量血压β-阻滞剂降压治疗最佳适应症

静息心率较快得中、青年高血压体力活动或运动应激高血压社会心理压力大、应激多伴主动脉夹层伴有高动力循环、震颤或偏头痛患者围手术前后高血压CruickshankJM、CardiovascDrugsTher、2002Sep;16(5):457-70β受体阻滞剂在高血压治疗中得地位交感神经得活性变化得特征:(1)白天较夜间高(2)交感神经兴奋得两个自然高峰:最显著得就是凌晨3am－5am,其次就是在下午得2am－3am,这种升高可能就是晨起时主要心血管事件高