SOP-13-007-00 上市后安全性研究操作规程

*******医药科技有限公司操作规程标题：上市后安全性研究操作规程起草日期编码SOP-13-007-00审核日期起草部门警戒中心批准日期生效日期新建立版本00分发部门：警戒中心、质量部1.目的：建立上市后安全性研究操作规程，规范公司药品上市后安全性研究的管理工作。2.范围：使用与公司持有产品的上市后安全性研究。3.责任人：药物警戒负责人、质量负责人。4.内容：定义：药品上市后安全性研究:药品上市后开展的以识别、定性或定量描述药品安全风险，研究药品安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果为目的的研究。4.1药品上市后安全性研究的目的4.1.1量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；4.1.2评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；4.1.3评估长期用药的安全性；4.1.4评估风险控制措施的有效性；4.1.5提供药品不存在某风险的证据；4.1.6评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；4.1.7评估可能与药品使用有关的其他安全性问题。4.2研究责任：公司应当与研究人员和研究机构等所有参加安全性研究的相关单位签订研究合同，明确各方职责。4.3受试者保护：公司遵守伦理和受试者保护的相关法律法规和要求，确保受试者的权益。4.4研究设计4.4.1研究类型：药品上市后安全性研究一般是非干预性研究，也可以是干预性研究，一般不涉及非临床研究。干预性研究应当参照《药物临床试验质量管理规范》的要求开展。4.4.2研究设置：开展研究的地点、机构及数量、研究的时长、研究实施阶段各时间节点，包括跟踪和数据收集的日期。4.4.3研究对象：根据研究主题、目的、目标、选择标准选择研究人群，包括任何纳入和排除标准的理由，应提供研究人群的说明和抽样方法的细节。4.4.4研究规模：任何预计的研究规模，研究估计所需的精度以及可以最小程度地以预先指定的统计精度检测预先确定的风险的样本数量的任何计算。4.4.5变量：结果，暴露和其他变量，包括测得的风险因素，应分开处理，包括操作定义，应指定潜在的混淆变量和效果修饰符。4.4.6研究方法：警戒中心及相关部门根据研究目的、药品风险特征、临床使用情况等选择适宜的药品上市后安全性研究方法。上市后安全性研究可基于原始数据开展，也可基于二手数据开展。4.4.6.1基于原始数据的研究方法：基于原始数据的研究是研究所关注的事件相关信息专门针对本次研究、从医务人员或患者处直接收集。●观察性研究：传统的流行病学方法是评估不良事件的关键组成部分，有许多观察性研究设计在验证自发信号方面是有用的报告、主动监测方案或病例系列。这些设计的主要类型是横断面研究、病例对照研究和队列研究，基于原始数据收集或使用现有数据。●横断面研究：研究在特定时间与特定范围人群中暴露于药品后发生不良反应的分布状态/特点，以便获得药品与不良事件的关系。横断面研究的一个缺点是无法直接解决暴露与预后之间的时间关系，除非暴露随时间变化，否则就限制了其在病因学研究中的应用。这些研究最好用于检查某一时间点的疾病流行率，或检查随时间变化的趋势，以便可以获取连续时间点的数据。这些研究还可以用于检查生态分析中暴露与结果之间的粗略关联。●病例对照研究：是验证假设的一种研究方法，可将研究对象按不良事件的有无分成病例和对照两组，再调查既往可疑药物服用情况，从统计结果判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。●队列研究：是指选定用药和不用药的两组人群，随访观察一定的时间，比较两组人群某种结局事件的发生情况，从统计结果而判断该药品与结局事件有无关联以及关联大小的一种分析性研究方法。在一项队列研究中，随着时间的流逝，关注事件的高危人群。在整个随访期内，每个研究参与者的接触状况信息都是已知的。在随访期间，研究参与者可能会一次暴露于药物，而在另一个时间点未暴露于药物。由于了解了随访期间的人群暴露情况，因此可以计算出发生率。在许多涉及接触药物的队列研究中，根据药物使用情况选择特别关注的对照队列，并进行长期随访。当除了需要了解不良事件的相对风险外，还需要了解不良事件的发生率时，队列研究非常有用。它们也可用于评估同一项研究中的多种不良事件。但是，招募到足够数量暴露于所要研究药物（例如孤儿药物）的患者或研究非常罕见的结局会有一定难度。队列研究患者的识别可能来自大型自动化数据库或为该研究专门收集的数据。此外，如果存在足够数量的患者，队列研究可通过大量取样或将队列分层来检测特殊人群（老年人、儿童、有伴发疾病的患者、妊娠妇女）中的安全性问题。●实验性研究：通过对某些影响实验结果的无关因素加以控制，有系统地操纵某些实验条件，然后观测与实验用药相伴随现象的变化，从而确定药品与事件间因果关系的一种研究方法，其基本类型为临床试验。4.4.6.2基于二手数据的研究方法：是系统查阅一段时期内某一专题的相关的文献资料，经过全面分析、评价，提炼有关的数据和主要观点等信息，进行归纳、整理形成综合性的报告。4.4.7数据管理：研究中使用的数据管理和统计程序，包括数据收集，检索和准备程序。4.4.8数据分析：从原始数据到最终结果的主要步骤，包括用于纠正不一致或错误，估算值，修改原始数据，分类，分析和呈现结果的方法，以及控制偏差来源及其对结果影响的程序。应用于数据的统计程序，以获取点估计值，发生或关联的度量的置信区间以及敏感性分析。应从子组分析和次要分析中清楚地识别出主要分析。4.4.9质量控制：说明确保数据质量和完整性的任何机制和程序，包括收集的数据和原始文件的准确性和可读性，源数据验证和端点验证的范围，记录的存储和统计方案的存档。应该包括酌情认证任何辅助实验室或研究机构的资格。4.4.10研究方法的局限性：研究设计，数据来源和分析方法的任何潜在局限性，包括与混淆、偏差、普遍性和随机误差有关的问题。应该讨论为减少错误所做的努力可能取得的成功。4.5开展上市后安全性研究的流程4.5.1提出申请：警戒中心收到省级以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构的书面通知或根据药品风险情况主动向药品监督管理部门提出申请。药品上市后安全性研究及其活动不得以产品推广为目的。4.5.2制定合理的研究方案：具有学科背景和实践经验的人员制定合理的研究方案，并经过药物警戒负责人审核或批准。研究方案包括研究主题、研究方案版本、日期、上市许可持有人的名称、地址等基础信息、所有责任人信息、信息摘要表、修改和更新、重要时间节点、研究背景、研究目标、研究方法、不良事件/不良反应的管理和报告、参考资料等。4.5.3研究实施：上市后安全性研究申请、研究方案经药品监督管理部门通过后开展研究工作，及时向药品监督管理部门报告研究实施进展的情况。当研究方案需修改时需征求药品监督管理部门的意见或建议，并及时提交修改的研究方案。4.5.4收集研究产生的所有数据，及时向药品监督管理部门报告药物警戒数据。4.5.4.1与产品获益-风险平衡相关的数据：警戒中心应监测在进行研究时产生的数据，并考虑药品风险效益平衡的影响。任何可能影响药品风险效益平衡的新信息都应及时开展评估，及时以书面形式作为一个新出现的安全问题传达给药品监督管理部门。4.5.4.2不良反应/不良事件的报告：在进行研究时，收集和管理可疑不良反应和其他医学影响的个例不良反应、可能影响产品风险效益平衡评估的重要事件，对收集的不良事件/不良反应术语都应参考MedDRA，通过药品上市许可持有人直接报告系统上报确认的不良反应，并向药品监督管理部门报告。研究中收集的不良事件/不良反应，主要数据收集应在临时安全分析和最终研究报告中记录和总结。4.5.5研究报告4.5.5.1研究进度报告和临时报告：进度报告旨在包括相关信息，以记录研究的进展。例如，进入研究的患者人数、暴露的患者人数或提出结果、遇到的问题和偏离预期计划的患者人数。进度报告可包括研究结果临时报告，旨在包括在数据收集结束之前或之后对研究数据进行任何计划的临时分析的结果，向药品监督管理部门提交进度报告，可在研究开始前或研究进行期间的任何时间提出进度报告要求。4.5.5.2最后研究报告：研究完成后，提交最后研究报告。如果一项研究停止了，那一项也应提交报告，并应提供终止研究的理由。最后的研究报告应包括研究主题、摘要表、上市许可持有人的姓名和地址等、研究者姓名和职称等信息、相关责任信息、研究时间节点、理由和背景、研究问题和目标、研究方案修正和更新信息、研究方法、研究结果、受试者信息、讨论、其他信息、结论、参考资料等。4.5.6研究结果处置：研究中发现可能严重危害患者的生命安全或公众健康的药品