良教授慢性乙型肝炎防治指南解读

高志良教授博士生导师中山大学附属第三医院感染性疾病科主任国家级精品课程及国家级双语示范课程负责人人民卫生出版社本科统编教材《传染病学》副主编现任：中国医师协会感染病分会副会长中华医学会感染病全国委员广东省感染病学会主任委员广东省医师协会感染病学分会名誉主委广东省病毒性肝炎医学研究中心主任新版中国《慢性乙型肝炎防治指南》

要点更新中山大学附属第三医院高志良教授新流行病学数字，看到成就，更看到挑战20亿人曾感染HBV，2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65

万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球肝癌患者中由HBV引起比例《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新更术语及治疗目标新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群新指南卷首语：指南与个体化治疗本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新更术语及治疗目标新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群新增术语乙型肝炎康复既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于最低检测限，ALT在正常范围慢性乙型肝炎急性发作临床治愈ALT升至正常上限10倍以上持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）新治疗目标：临床治愈治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善

HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)基本理想治疗终点满意《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）如何临床治愈–重新认识患者哪些人群更容易实现临床治愈？哪些人群更容易实现停药？哪些人群更容易实现停药后不复发？哪些人群更易实现s抗原转阴？EFFORT研究1：基线ALT≥2×ULN，HBVDNA<9logcopies/ml且24周HBVDNA<300copies/mL的患者LdT治疗2年，HBeAg血清学转换率可达46.1%SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.梁延秀等.临床肝胆病杂志,2011;27:1275-1278.vanZonneveldM,etal.Hepatology.2004Mar;39(3):804-10.研究显示2：发生HBeAg血清学转换后复发率更低，且延长巩固治疗时间可降低复发率研究显示3：HBeAg应答良好(IFN治疗12个月HBeAg消失)慢乙肝患者HBsAg消失率高NAs及IFN药物疗效总览短期治疗(48-52周)长期治疗(2-8年)Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN

(停药后

3年)LAM

(5年)LDT

(2年)ETV

(5年)ADV

(5年)TDF

(8年)HBeAg血清学转换(%)322916-18222112-1821352230/2931HBVDNA转阴(%)14736-44606713-217619/56945598ALT复常(%)413241-72776848-5468/58708077/HBsAg转阴(%)370-10.520311/1.3

5(2年)/13《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）发表于指南发布之际的新替比夫定5年治疗数据LdT(5年)1ETV(5年)2TDF(8年)3HBeAg血清学转换(%)772331HBVDNA转阴(%)100(全部)94(e阳)98(e阳)ALT复常(%)82(全部)80(e阳)NAHBsAg转阴(%)(全部人群)6NA6.4HBsAg转阴(%)(HBeAg阳性)NA1.413肝纤维化改善率*80%88%4（长期*）71%5（5年）1.JLHou,etal.AdvTher.2015Aug;32(8):727-41.2.TTChang,etal.Hepatology.2010;51(2):422-30.3.MarcellinPGE,etal.Hepatology.2014;60:313A-314A.4.TTChang,etal.Hepatology.2010;52(3):886-93.5.MarcellinP，etal.Lancet2013;381:468-75.肝纤维化改善：治疗后，Ishak纤维化评分较基线下降≥1分ETV长期治疗中位数时间6年，范围：3-7年抗病毒治疗推荐意见及支持证据：HBeAg阳性初治“对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml,改用TDF或加用ADV治疗118,142(A1)”推荐意见5推荐意见6新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗NAs治疗中预测疗效和优化治疗患者特征病毒学应答耐药率血清学应答LdT早期应答好患者24周HBVDAN<300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换1.JSun,etal.Hepatology.2014;59:1283-92.临床研究如何指导临床实践整体人群LDT治疗24周应答佳的患者LDT治疗24周应答不佳的患者LDT+ADV联合治疗LDT单药治疗LDT单药治疗鼓励患者继续单药治疗,争取尽早获得HBeAg血清学转换及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015May;41(9):867-76.巩固治疗时间持续病毒学复发危险比HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBVDNA不可测(<200IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBVDNA不可测治疗(HBeAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA基线HBVDNA<9log,ALT>2ULN24周HBVDNA<300copies/ml，应坚持治疗HBeAg血清学转换LdT治疗2年时可以在获得88.6%病毒学抑制的基础上，让41.3%的患者获得HBeAg血清学转换3年的巩固治疗更长的巩固治疗时间可以让患者病毒学复发的风险大大降低对于部分合适患者，通过尽早实现HBeAg血清学转换最大限度缩短疗程，以提高患者依从性，满足患者需求如何让HBeAg(+)初治慢乙肝患者在

替比夫定治疗下尽快获得临床治愈的目标？一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新更术语及治疗目标新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群全部22条推荐意见中，特殊人群占据11条孕妇、儿童是重中之重新指南重中之重：特殊人群特殊人群，需要特别关注乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.OttJJ,etal.BMCInfectDis.2012Jun9;12:131.LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089-2094.母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴传播1我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢乙肝患者1胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性感染3亚太地区HBsAg阳性的育龄期女性(20-39岁)中，HBeAg阳性率约为25-35%2新指南强调

HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的关键因素HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素。HBVDNA水平较高(＞106IU/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播母婴传播免疫失败组HBVDNA水平显著高于对照组SinghAE,etal.JViralHepat.2011Jul;18(7):468-73.从2000年到2005年，从省登记处共筛选了12例研究者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后仍感染HBV)和52例对照者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后未感染HBV)，分析HBsAg阳性母亲的产前HBsAg、HBeAg、HBVDNA水平联合免疫可有效阻断母婴传播，

但母体高病毒载量会影响其成功率中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.ZhangL,etal.Vaccine.2014Oct21;32(46):6091-7.ZouH,etal.JViralHep2012;19:e18.一项多中心前瞻性研究，纳入1202对HBsAg阳性母亲和及其分娩的8-12月龄婴儿，所有婴儿均完成免疫预防(乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或仅为乙肝疫苗)免疫失败率(%)11/18811/6529/36729/1014P=0.036P=0.021HBsAg(+)母亲HBsAg(+)且HBeAg(+)母亲单用乙型肝炎疫苗母婴传播的阻断率为87.8%1接受主动联合被动免疫(乙肝免疫球蛋白+疫苗)的婴儿(母亲HBsAg阳性)，病毒载量越高，免疫失败风险越高3一项回顾性研究，纳入869例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫免疫失败率(%)P＜0.001HBVDNA水平(log10copies/mL)P＜0.001P＜0.0010/4263/9519/2825/66乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母婴阻断率更高2妊娠相关情况处理推荐意见：全面关注推荐意见18妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗(A1)推荐意见19对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替比夫定或替诺福韦继续治疗，不建议终止妊娠(A1)推荐意见20为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA载量大于2×106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第24-28周开始给予妊娠B类药物或拉米夫定，建议于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养(B1)妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播ZhangH,etal.Hepatology.2014Aug;60(2):468-76.婴儿52周HBsAg阳性率(%)*0/30910/352P=0.002一项前瞻开放性干预研究,共纳入HBeAg阳性，HBVDNA>6log10

拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周

*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatmentanalysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者尽可能避免应用阿德福韦酯替诺福韦酯存在肾损害风险的CHB患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗(B1)20152015

LdT可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据肌酐清除率调整剂量[A1]

接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能

[基于低等级证据的选择性推荐]2015中国我国慢性肾脏病(CKD)*患病率达10.8%1*我国CKD定义为eGFR<60ml/min.1.73m2或出现蛋白尿

纳入47,204名成年人，旨在调查中国人群中CKD的患病率ZhangL,etal.Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.ChenYC,etal.BMCNephrol.2015Jul22;16:110.

我国慢性肾脏病患病率达10.8%在台湾进行的一项全国性队列研究，纳入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)类似物治疗的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。评估13年CKD累计发生率CKD累计发生率(%)P＜0.001HBV感染者CKD#发生率显著高于非HBV人群2#CKD定义：住院或门诊患者满足ICD-9-CM585，且大病登记卡中无终末期肾病HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组ChenYC,etal.KidneyInt.2015May;87(5):1030-8.P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001ESRD累积发生率(%)一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性只有替比夫定在联合治疗方案中提供长期治疗的肾脏安全性无论是ETV+ADV还是LAM+ADV方案，均无法逆转ADV