RSV呼吸道合胞病毒防治进展

RSV

感染的流行病学及防治进展目

录◆

生物学特性◆

流行病学

◆

预防◆

治疗进展◆

感染控制一、生物学特性生物学特性呼吸道合胞病毒(Respirtorysyncytialvirus,

RSV)

于1956年首次从呼吸道感染的患儿体内分

离到属副粘病毒科、肺炎病毒属，病毒颗粒直径约

150~300nm,呈球形或丝状颗粒能在多种培养基中生长，并产生合胞体生物学特性基因组为由15222个核苷酸组成的非节段性、

单股负链RNA,包含10种基因，能编码11种

蛋白质产物，包括F蛋白、G

蛋白、N

蛋白、

P

蛋白、非结构蛋白(NS1、NS2)、小疏水

蛋白(SH)等病毒结构由被膜、核衣壳和核心组成，被膜上

有G、F

和SH

糖蛋白3种跨膜蛋白F

蛋白和G

蛋白是病毒主要的保护性抗原Colouredtransmissionelectronmicrographof

respiratorysyncytialvirusparticles病毒结构图NucleocapsidcompleLipiderrvelopeSurfacegbycoproteinsi

gure1:Schematic

diagram

of

RSV,illustratingsurface

glycoproteins,lipidinwelepe,andnucleacapsidcomple生物学特性G蛋白是RSV结构蛋白中变异最显著的蛋白，与

病毒吸附于细胞表面有关G蛋白是RSV刺激机体产生保护性抗体的抗原F

蛋白为融合蛋白，使病毒包膜RNA与宿主细胞

膜融合而形成合胞体，具有高度保守性抗

F蛋白抗体能阻止病毒侵入上皮及进一步扩散生物学特性分

A

和B亚

型

，A

亚型有7个基因型，B亚型有

4个基因型亚型间主要的抗原变异在于G蛋白亚型内也有抗原和基因变异，也发生在G

蛋白G蛋白所产生的中和抗体对于再次感染的保护性

具有亚型特异性生物学特性每年特定地区流行的优势亚型可不同，也可共循

环，两种亚型所占的比例可随季节而变化全球多数地区以A

亚型流行为主，亚型与疾病

严重程度间的关系尚不确定北京地区自2001～2004年流行均以A

亚型占优势我院2002～2003年及2003～2004年冬春季均以

A亚型为主，分别占76.7%和82.0%生物学特性一次流行可有多个基因型共循环，存在由不同病

毒株引起的传播链，其中1或2个基因型为优势流

行基因型每年的优势基因型也可不相同，相同的基因型可出现在不同的流行地区及流行年份二、流行病学流行病学RSV

是婴幼儿下呼吸道感染(LRTI)最常见的病

原，也是老年人和干细胞移植者重要的LRTI

病原RSV

也是流行性喘憋性肺炎的主要病原，可发生

大规模的暴发流行RSV

感染已成为全球性的严重公共卫生问题之一流行病学几乎所有儿童至2岁时均感染过RSV,

近

40%发

展为LRTI,

其中超过60%系1岁内感染50～90%毛细支气管炎和10%～30%肺炎由RSV

感染所致，2~3%需住院治疗，病死率小于1%>

3个月以下婴儿、早产儿、伴先天性心脏病、慢性肺疾患及免疫缺陷时病死率升高流行病学1岁以下儿童与RSV相关的住院率为15-40%

;

年死亡率为5-8/10万全球每年有6400

万婴儿感染RSV,

死亡约60万发展中国家儿童RSV感染率与发达国家相似，

但死亡率较发达国家明显升高RSV

毛细支气管炎是1岁以下儿童住院最常见的

疾病，疾病的负担已超过流感220,379181,662121,55887,82673,250Bronchiolitis

(caused

by

RSV)Bronchiolitis(cause

unspecified)Pneumonia(cause

unspecified)JaundiceDehydrationTop

FiveCausesofHospitalizationfor

Children<One-YearOld(National

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2007;30:1029-1031

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ALRI

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and

Haemophilus

influenzae

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development

ofnovel

prevention

and

treatmentstrategiesshouldbeacceleratedas

apriorityNairH,etal.Lancet,2010,375(9725):1545-55···流行病学RSV

感染呈全球性，局部可暴发流行，各地区有

各自独特的病毒活动气候特征全年均可发病，流行有明显的季节和地域差异，

温带地区多在秋季和冬季；热带地区多在夏季典型的RSV季节通常在11月或12月开始，在1月

或2月达高峰，3月或4月结束，持续4～5个月RSV

流行的发病时间、持续时间、严重程度及峰

活动在不同地区和监测年份会有变化RSV

Epidemiology-U.S.APercentPositiveRespiratorySyncytialVirusTestsintheUnitedStates,byWeekof

ReportThree-WeekRunningAverage403020-10

——AntigenDetection

—VirusIsolation9/6/700IPercentPositive4/13/20028/11/200111/20/19995/27120009/30/20006/15/20029/18/19991/22/20003/25/20005/14/19997129/200012/2/20007/17/19993/12/199910/6/200112/8/20014/7120012/3/20012/9/20021/8/1999YearlyVirologyData30025020015010050Sept

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April

May

June

July

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99'-00'

■00'-01'

■01'-02'本院2005-2009年RSV-LRTI流行情况14012010080604020R

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性

检出

例数2

0

0

7

年

1

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8

年

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6

年

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5

年

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月2

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9

年

1

月时间10月10月10月10月10月1401201008060402005月份本院各年度不同月份RSV-LRTI分布□2005年□2006年□

2007年

□2008年

■2009年下呼吸道RSV感染患儿(例)9

10

11

12危险因素先天性心脏病、慢性肺疾病、神经肌肉疾病及免疫缺陷病母亲受教育程度较低；缺乏母乳喂养日托儿童；有学龄期同胞>2个以上家庭成员同居一个卧室多胎、早产暴露于环境空气污染物出生距RSV感染季节少于6个月危险因素若同时有两个危险因素，RSV

相关住院的危险性至少增加了3.62倍33-35W

出生的早产儿RSV相关疾病住院的危险性最高生活在高海拔地区也与RSV相关疾病的住院风险

增加有关严重感染的危险因素慢性肺疾病先天性心脏病神经系统疾病免疫缺陷病早产儿>小于6周本院严重RSV-LRTI的危险因素小于3月先天性心脏病早产/低出生体重呼吸系统发育畸形脑发育不全营养不良HealthyCHDCLDPREM(<37wks)Age<6wks#Patients3725779148101HospitalDays(median)5111076%in

ICU7.331.636.72528.7%Mechanical

Ventilation3.219.325.318.216.8Days

SupplOxygen27643Death(#)03451EffectsofUnderlyingDiseaseWang

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JPediatr

126:212;1995健康儿先心呼吸系统

发育畸形早产儿<3月例

数190028127194938住院天数913131110入住ICU

%2.519.622.214.411.2机械通气%0.26.411.13.12.0吸氧天数25643死

亡01000各种基础疾病对临床指标的影响遗传因素许多严重RSV感染患儿并不存在危险因素TOLL样受体、肺表面活性蛋白、细胞因子、趋化

因子等炎症介质基因及其受体多态性可能与严重RSV感染的易感性或病情相关RSV

感染与哮喘关系生命早期的RSV感染是哮喘发病独立的高危因素>

RSV-LRTI

至少在发病后10

年内与反复喘息、气道

高反应性(AHR

)及哮喘之间有密切联系近30%

住院的RSV毛细支气管炎患儿在13岁前发

生反复喘息，并可持续至成年早期最新研究显示生命早期严重RSV毛细支气管炎后

18年哮喘发病率、过敏性疾病及对过敏原的敏感

性均明显增加SigursN,et

al.Thorax,

2010Jun

27.[Epub

ahead

of

print]三、治疗进展抗病毒治疗病毒唑·

雾化吸入是唯一经美国FDA批准用于RSV感染抗病毒治疗的药物，由于其潜在的副作用及价格昂

贵，近年临床应用有所减少·

AAP

推荐用于严重的RSV毛细支气管炎或有严重

疾病危险的患儿如免疫缺陷病、血流动力学显著异常的心肺疾病抗病毒治疗病毒唑。随访RSV毛细支气管炎住院儿童直至平均6.2岁，病毒唑组哮喘或反复喘息发病率低于非病毒唑组；

过敏原皮试阳性率降低，表明病毒唑是减少哮喘

发生、反复喘息及过敏的独立因素·荟翠分析显示病毒唑雾化吸入可减少RSV-LRTI患

儿的机械通气时间，缩短住院天数，并可能与减少RSV

感染后反复喘息的发生相关抗病毒治疗新型抗RSV药物包括G

蛋白抑制剂、F

蛋白抑制剂、N

蛋白抑制剂、IMPDH抑制剂等，多数正进行临床试验，未来5年内最有希望取得突破抗病毒治疗小干扰RNAs(siRNAs)·近年发展起来的一种基因沉寂技术，已成为分子

生物学研究中最为活跃的热点之一·

能以RNA

序列特异性的方式降解靶mRNA,

抑

制靶基因表达，减少蛋白合成·

具有针对靶点抑制的专一性高、用量少和毒性小等特点，为其大剂量、多靶点应用提供了可能抗病毒治疗小干扰RNAs(siRNAs)·体内外研究显示其能抑制RSV感染，是很有前途

的候选药物·

BALB/C小鼠鼻腔滴注siRNAs可抑制RSV复制，在感染前后使用均可导致肺部病毒滴度显著下降、

气道炎症减轻、AHR

降低抗病毒治疗ALN-RSV01·

能干扰编码RSV

N蛋白的mRNA合

成

，RSV

感染

动物鼻腔吸入可抑制病毒复制·

是首个在人体测试的以病原微生物为靶标的siRNAs,

也是首个用于人类呼吸道的siRNAs抗病毒治疗>

ALN-RSV01·

随机双盲对照研究显示，88名成人在RSV感染前2天及感染后3天鼻腔喷雾ALN-RSV01

,结

果

鼻腔冲洗液中RSV减少了38%,显示其具有显著的

抗RSV作用，安全且耐受良好·正进行的Ⅱ期临床试验将确定其是否可广泛应用抗病毒治疗>

ALN-RSV01·

新近的随机双盲对照研究显示，1

6

名肺移植后RSV感染成人接受雾化

ALN-RSV0

1治疗3天后，

平均日症状评分降低；3个月后闭塞性细支气管炎

的发生率也降低，且耐受良好，未见不良反应抗病毒治疗RSV-604(A-60444)·

是首个RSV

N蛋白抑制剂，对临床分离的RSV

A和B亚型均有明显的抑制活性·

已在成人和儿童通过I

期和Ⅱ期临床试验，显示其安全且耐受良好，无严重的不良反应·

是未来最有希望的抗RSV药物之一抗炎治疗糖皮质激素·过度的免疫反应和气道炎症在严重RSV疾病的

发病机制中发挥关键作用·

RSV诱发的炎症反应引发了气道上皮损伤，从而

可能导致长期的气道阻塞性疾病和其后反复喘息抗炎治疗糖皮质激素·

多年来一直被用于

RSV

毛细支气管炎的治疗，

但疗效尚有争议，AAP

不推荐常规使用·早期的荟翠分析表明全身应用可改善RSV毛细支

气管的临床症状，缩短症状持续和住院时间·新近的荟翠分析显示全身应用激素对于缩短毛细

支气管炎住院时间、改善临床评分及降低住院率

均无益处抗炎治疗表面活性蛋白(

SP

)·

重症RSV感染患儿存在SP

量和质的缺陷·

SP

在维持气道的开放中发挥作用，是重要的天然

免疫物质，对于控制RSV感染的气道炎症有益·在体外培养细胞内，重组SP-D能以剂量依赖方式完全抑制RSV

复制·RSV

感染小鼠鼻内给予重组SP-D,

可使肺内病毒水平下降80%抗炎治疗表面活性蛋白(SP)·荟翠分析结果显示SP替代治疗使RSV毛细支气管炎患儿机械通气时间缩短了2.6天，住ICU时间减

少了3.3天·将来需要明确最适合的SP制剂、适当的剂量、给药间隔及如何选择通气策略支气管扩张剂·

由炎症和小气道收缩所致的气道阻塞在严重RSV

疾病中发挥了重要作用，常用短效β受体激动剂

吸入治疗RSV毛细支气管炎，但疗效尚有争议·

AAP不推荐常规应用，但认为对于1/4毛细支气管

炎患儿的临床评分有短暂的改善，在对客观的评

估指标呈阳性临床反应时可继续应用·

荟萃分析显示RSV毛细支气管炎患儿吸入β受体

激动剂对于临床评分有轻度的改善支气管扩张剂·雾化吸入肾上腺素、去甲肾上腺素、左旋沙丁胺醇均可降低机械通气的RSV毛细支气管炎患儿的

吸气峰压和呼吸阻力·雾化吸入肾上腺素可减少RSV毛细支气管炎患儿吸氧、改善呼吸窘迫及喘息，降低肺部阻力，降

低住院率，缩短住院时间，疗效优于沙丁胺醇·溴化异丙托品单独或与沙丁胺醇联用对于毛细支气管炎治疗总体上无效支气管扩张剂·

荟萃分析表明雾化吸入3%生理盐水加肾上腺素

治疗RSV毛细支气管炎，能显著缩短住院时间，改善临床症状，未见明显副作用·

最新的研究显示5%高渗盐水加肾上腺素雾化吸入

治疗RSV毛细支气管炎，48小时内临床症状明显

改善，安全无副作用Al-AnsariK,etal.JPediatr.2010,157(4):630-4ZhangL,etal.CochraneDatabaseSystRev.2008,8(4):CD006458支气管扩张剂氦氧混合气

(Heliox)·

由氦气和氧气组成，密度小于氧气，能扩张气道，

能减少呼吸肌做功，延缓呼吸肌衰竭·

非机械通气的重症RSV毛细支气管炎患儿吸入20

分钟后，临床评分明显改善·

对于住ICU

的中-重度RSV毛细支气管炎患儿可快

速减少辅助肌的使用及呼气性喘息支气管扩张剂>一氧化氮(NO

)·

吸入治疗有益于患严重RSV肺炎的BPD婴儿·常规机械通气中吸入NO能改善氧合和呼吸对抗；

联合高频通气改善氧合的作用优于单独高频通气·

也有报道严重RSV感染患儿机械通气联合NO吸入

治疗后1小时，未能更有效地改善气道张力·仍需进一步研究来证实其治疗价值四、预防概述由于发病机制尚未明了，尽管全球RSV所致的疾病负担非常沉重，但迄今尚无安全有效的疫苗免疫预防是减少RSV感染疾病发生的重要策略当前预防RSV感染最有效的方法为对高危儿童应

用抗RSV单克隆抗体抗体>RSV-IGIV·一种高免疫多克隆人抗体制剂，是首个能有效预防严重RSV疾病的生物制剂·

需静脉注射，可干扰对活病毒疫苗的抗体反应，

有潜在性传播血源性疾病的危险·

不能用于CHD患儿，已不再在美国市场上销售抗体palivizumab(帕利珠)·

人源化的抗RSV单克隆抗体，1998年经FDA批准用于预防早产儿、CLD或血液动力学异常的CHD患儿，疗效较RSV-IGIV

强

50-100

倍，但费用昂贵·无需推迟麻风腮和水痘疫苗的接种，可用于紫绀型

CHD

患儿，并能避免血源性传播疾病的危险·在11-12月份使用第一剂，每月肌肉注射共5个月，

将对多数高危儿童提供保护抗体帕利珠·

帕利珠还可通过预防早产儿RSV-LRTI而使其后

的反复喘息减少50%·

多中心配对研究显示，新生儿期应用帕利珠能使

5年内反复喘息的危险性降低80%,但对于有变

态反应家族史者则无预防效果抗体帕利珠·

帕利珠与激素联合对于减轻RSV感染动物肺部组织病理学有显著疗效，并能显著降低肺部病毒滴

度；上述联合可能对于免疫功能不正常或不成熟

者特别有效·单独使用帕利珠或联合病毒唑治疗与有基础疾病的RSV

感染高危儿童的病死率下降有关抗体motavizumab·从帕利珠衍生的新型、疗效提高的人源化RSV单

抗，与帕利珠有相似的药动学和安全范围，但抗

RSV活性增高了20-100倍·

在减少RSV复制、控制炎性反应及肺组织病变等

方面的作用强于帕利珠·

能有效抑制上呼吸道中RSV的复制，有助于减少

中耳炎的发病率及其他RSV感染后遗症的产生疫苗RSV

感染至今仍无可用的疫苗，WHO已将RSV

疫苗列为全球计划中优先发展的疫苗之一RSV

感染发病高峰见于3个月以下的婴儿，其体内通常有高滴度的母传抗RSV

抗体，由于免疫反应受到抑制，可能对接种不能做出充足的反应RSV

疫苗需要防御RSV

A和B

亚型，且必须不发生出现天然发生的RSV疾病疫苗福尔马林灭活疫苗减毒活疫苗亚单位/多肽疫苗基因工程疫苗DNA疫苗疫苗福尔马林灭活疫苗·

接种疫苗的2月-7岁儿童再次感染RSV的病情比

未接种者更严重·接种灭活疫苗后增强了机体CD4+Th2细胞优势，使IL-4、IL-5增加，肺组织中EOS浸润·病情恶化者肺泡灌洗液中RSV特异性