统计分析计划（空腹组餐后组）：厄贝沙坦氢氯噻嗪片在中国健康人群中生物等效性研究

统计分析计划（空腹组/餐后组）

StatisticalAnalysisPlan（SAP）

临床试验题目/ClinicalTrialStudyTitle:厄贝沙坦氢氯睡嗪片在中国健康人群中生物

等效性研究

临床试验方案号/ClinicalTrialProtocolNumber:ZBD-2016-001-301

临床试验方案版本号/ClinicalTrialProtocolVersionNumber:Version3.0（版本日期：

2016年12月14H）

北京迈科斯德项目号/MicroConstantsChinaStudyNumber:PF16CT-004

申办者/Sponsor:哈尔滨珍宝制药有限公司

临床试验机构/ClinicalStudySite:中国人民解放军总医院

统计分析计划修订日期版本修订内容作者

统计分析计划终稿2016年07月22日1.0定稿高洪志

统计分析计划修订12017年08月31日1.1依新方案和CTD法规更新相关描张建阳

述和表格

统计分析计划修订2年-月-日

签字页

申办者代表/OnBehalfofSponsor

（姓名/Name）B期/Date

安全性统计分析负责人/SafetyStatistician

（姓名/Name）日期/Date

生物等效性统计分析负责人/Bioequivalence

Statistician

（姓名/Name）日期/Date

目录

缩写词表....................................................................5

1.概述....................................................................7

1.1研究目的...............................................................................7

1.2临床试验设计...........................................................................8

1.2.1临床试验设计........................................................................8

1.2.2样本量的确定........................................................................8

1.3指导原则...............................................................................8

2.受试者分组..............................................................9

3.统计分析数据集..........................................................9

3.1安全性数据集(SafetySet,SS).....................................................................................................................9

3.2药代动力学分析集(PKS)...............................................................................................................................9

4.评价指标与统计分析方法..................................................9

4.1安全性评价指标..........................................................................9

4.1.1人口学特征..........................................................................9

4.1.2生命体征............................................................................9

4.1.3体格检查............................................................................9

4.1.412导联心电图检查....................................................................9

4.1.5实验室检查.........................................................................10

4.1.6不良事件...........................................................................10

4.1.7合并用药...........................................................................10

4.2药代动力学评价指标....................................................................10

43一般考虑...............................................................................11

4.4病例特征..............................................................................11

4.4.1入组及完成情况.....................................................................11

4.4.2一般信息与筛选期情况...............................................................11

4.5安全性评价............................................................................12

4.5.1生命体征...........................................................................12

4.5.2体格检查...........................................................................12

4.5.312导联心电图检查...................................................................12

4.5.4实验室检查.........................................................................12

4.5.5不良事件...........................................................................12

4.5.6合并用药...........................................................................13

4.6药代动力学的评价......................................................................13

4.6.1药代动力学参数的计算...............................................................13

4.6.1样品采集情况.......................................................................13

4.6.2受试者排除情况.....................................................................13

4.6.3数据处理...........................................................................13

4.6.4血药浓度的描述性分析...............................................................14

4.6.5药代动力学参数的计算...............................................................14

4.6.6药代动力学参数的统计分析...........................................................14

4.6.7生物等效性分析.....................................................................14

5.质量控制...............................................................15

6.参考文献...............................................................15

7.统计分析表格...........................................................15

7.1受试者分布及完成情况...................................................................15

7.1.1受试者分布.........................................................................15

7.1.2试验完成情况.......................................................................16

7.1.3未完成试验受试者列表...............................................................16

7.1.4入选标准核查.......................................................................16

7.1.5排除标准核查.......................................................................16

7.1.6合并用药者详细清单.................................................................16

7.1.7研究人群确定.......................................................................17

7.1.8试验实施情况.......................................................................17

7.2受试者基本特征.........................................................................17

7.2.1人口统计学.........................................................................17

7.2.2生命体征...........................................................................18

7.2.3酒精呼气检查.......................................................................19

7.2.4体格检查...........................................................................19

7.2.5影像学检查.........................................................................20

7.2.6心电图检查.........................................................................21

727病毒学检查..........................................................................21

7.2.8血常规检查.........................................................................22

7.2.9血生化检查.........................................................................24

7210尿常规检查.........................................................................29

7.2.11女性血妊娠试验结果................................................................31

7212药物筛查结果.......................................................................31

7.3药代动力学分析用表....................................................................33

表7.3.1受试者单次口服受试制剂后厄贝沙坦的血药浓度-时间数据...............................33

表7.3.2受试者单次口服参比制剂后厄贝沙坦的血药浓度-时间数据...............................35

表7.3.3受试者单次口服受试制剂后氢氯曝嗪的血药浓度-时间数据...............................36

表7.3.4受试者单次口服参比制剂后氢氯睡嗪的血药浓度-时间数据...............................38

表7.3.5受试者单次口服受试制剂后厄贝沙坦的药代动力学参数.................................41

表736受试者单次口服参比制剂后厄贝沙坦的药代动力学参数.................................42

表7.3.7受试者单次口服受试制剂后氢氯曝嗪的药代动力学参数.................................43

表7.3.8受试者单次口服参比制剂后氢氟嘎嗪的药代动力学参数.................................44

表7.3.9受试者单次口服T和R后厄贝沙坦的相对生物利用度..................................45

表7.3.10受试者单次口服T和R后氢氯唾嗪的相对生物利用度.................................46

表7.3.11厄贝沙坦AUCO-tn、AUCO-oo,Cmax方差分析.......................................47

表7.3.12厄贝沙坦AUCO-tn、AUCO-oo,Cmax置信区间.......................................47

表7.3.13氢氯嘎嗪AUCO-tn、AUCO-oo,Cmax方差分析.......................................47

表7.3.14氢氯曝嗪AUCO-tn、AUCO-8、Cmax置信区间.......................................48

7.4血药浓度时间曲线......................................................................48

受试者服用受试制剂和参比制剂后厄贝沙坦平均血药浓度时间曲线..............................48

受试者服用受试制剂和参比制剂后氢氯噬嗪平均血药浓度时间曲线..............................49

7.5安全性分析............................................................................51

7.5.1体格检查...........................................................................51

7.5.2血常规检查.........................................................................51

7.5.3尿常规检查.........................................................................52

7.5.4血生化检查.........................................................................53

7.5.5心电图检查.........................................................................54

7.5.6生命体征...........................................................................55

7.5.7各期检查与基线比较的交叉表变化结果.................................................57

7.5.8相关数据清单.......................................................................61

缩写词表

AE不良事件DCM数据交流模快

ALB白蛋白D-DimerD-二聚体定量

ALP碱性磷酸酶DM人口统计学特征

ALT谷丙转氨酶DMR数据管理报告

ANOVA方差分析DSP舒张压

APT抗血小板溶栓素EA合格性评估

APTT活化部分凝血活酶时间ECG心电图

AST谷草转氨酶EO#嗜酸性白细胞

ATC解剖治疗分类F女性

AUC（0Q）零到无限大时间的血药物浓FIB纤维蛋白原定量

度-时间曲线下面积

AUC（o-t）从Oh至最后定量时间点的GCP药物临床试验质量管理规

血浆药物浓度时间曲线下面范

积

AUMC血浆药物浓度时间曲线一阶

GGTY-谷氨酰转肽酶

距下面积

BASO#嗜碱性白细胞GLU血糖(尿糖定性)

BH身高GP血小板膜糖蛋白

BL基线h小时

BLD尿潜血定性Hb血红蛋白

BLQ低于定量下限HBs-Ag乙型肝炎表面抗原

BMI体重指数HCT红细胞压积

BMI体重指数HCV丙型肝炎病毒

BT体温HCV-Ab丙型肝炎抗体

BUN血清尿素氮HIV人类免疫缺陷病毒

BW体重HIV-Ab抗人类免疫缺陷病毒抗体

Ca钙HLGT高水平组术语

CDMS临床数据管理系统HLT高水平术语

CFB与基线水平的变化值HR心率

CFDA国家食品药品监督管理总局IB研究者手册

Cl氯ICF知情同意书

CL/f表观机体总清除率IEC独立伦理委员会

CL/F表观清除率IMP试验用药品

Clast末次检测到可定量浓度INR国际正常化比值

CM伴随用药IRB机构审核委员会

Cmax峰浓度ITT意向治疗

Cre肌酢K钾

CRF病例报告表KET尿酮体定性

CRO合同研究组织LDH乳酸脱氢酶

CSR临床研究报告LLOQ定量下限

CV（%）变异系数(％)LOQ定量限

DAP数据分析计划LYMPH#淋巴细胞

DBiL直接胆红素lz终末消除速率常数

DBp动脉舒张压M男性

MAP平均动脉压QTc心率校正的QT间期

MAX最大值RBC红细胞计数

Mean算数平均数RBC镜检红细胞

Median中位数RRRR间期

mg毫克SAE严重不良事件

min分钟SAP统计分析计划

MIN最小值SBP收缩压

mL毫升SD标准差

国家食品公司药品监督管

mm毫米SFDA

理局

MONO#单核细胞SFU安全性随访

MRT平均滞留时间SG尿比重

N/A不适用SOC系统器官分级

Na钠SOP标准操作规程

ND未检测到ss安全集

NEUT#中性粒细胞ST-RBC大便红细胞数

OB大便潜血试验ST-WBC大便白细胞数

SUSAR可疑非预期性严重不良反

P-pulse脉搏

应

PCT血小板压积tt检验

PD药效学t'/2终末消除半衰期

PH尿酸碱度TBiL总胆红素

PI主要研究者TC总胆固醇

PK药代动力学TG甘油三酯

PKS药代动力学集tmax达峰时间

PLT血小板计数TP总蛋白

PRPR间期TT凝血酶时间

PRO尿蛋白质定性Ura尿酸

PT凝血酶原时间vWF血管性血友病因子

QA质量保证Vz/f表观分布容积

QRSQRS间期WBC白细胞计数

QTQT间期WHO世界卫生组织

1.概述

1.1研究目的

主要目的：比较健康受试者在空腹和餐后状态下单次口服哈尔滨珍宝制药有限公司生

产的厄贝沙坦氢氯噬嗪片（受试制剂，150mg/12.5mg/片）和赛诺菲（杭州）制药有限公司

生产的厄贝沙坦氢氯嚷嗪片（参比制剂，150mg/12.5mg/片）的药代动力学参数，评价两制

剂的生物等效性。

次要目的：评估受试制剂在健康成年受试者中的安全性。

1.2临床试验设计

1.2.1临床试验设计

本试验采用单中心、随机、开放、单剂量、单次口服、两周期、双交叉试验设计。研

究对象为健康受试者，试验药物为厄贝沙坦氢氯噬嗪片，分受试制剂和参比制剂两组，给

药剂量为固定剂量150mg/12.5mg（1片）。

正式试验前先开展第一阶段8例健康受试者餐后状态下的生物等效预试验，以确认中国

人群中两个产品的变异系数、应该采用的病例数和采血时间点。同时，将根据预试验的结

果，讨论正式试验的设计及执行。

正式试验开始后，第二阶段首先按照项目启动前准备的随机表，将40例受试者随机分

配到（RT和TR）中的某一组，完成空腹状态下单剂量、单次口服、两周期、双交叉的生

物等效性研究试验，临床阶段结束后，将进行样品分析，计算空腹状态下受试制剂和参比

制剂的生物等效性。如果在空腹状态下不等效，试验将暂停，分析不等效原因，进行必要

的试验方案修订。

如果受试制剂和参比制剂在空腹状态下等效，预计在40例受试者中开展第三阶段餐后

状态下单剂量、单次口服、两周期、双交叉的生物等效性研究。

1.2.2样本量的确定

依据统计学计算原则，在检验水准a=0.05,检验效能（1-0）=0.8确定的条件下，根据

厄贝沙坦氢氯噬嗪片在国外人群中Cmax的变异度（CV）包括：300/12.5mg剂量为27.3%；

150/12.5mg剂量为20.13%,以及两组交叉对照的研究设计，根据等效性双侧检验样本量计

算公式，计算得出每个阶段需要35例健康受试者的有效数据，本研究第二阶段计划入组40

例健康受试者。第三阶段考虑到进食对试验药物AUC变异没有特别的影响，计划餐后状态

下入选40例健康受试者。

1.3指导原则

试验遵循

CFDA《药物临床试验的生物统计学指导原则》

CFDA《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指

导原则》

中华人民共和国药典（2015）,《药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究指导原

贝I》

FDA指南“DraftGuidanceonHydrochlorothiazide,Irbesartan^^,2012年3月更新

2.受试者分组

完全随机化分组（亦称简单随机化分组）。

筛选合格的受试者根据预先制定的随机表按1:1比例。在第-1天受试者入住I期临床试验

室病房时，受试者会被随机分配到受试制剂或参比制剂组中的某一组。

受试者编号分配：当受试者有资格接受研究用药物时，空腹和餐后试验组分别按

FA（Fasting）和FD（Fed）来标记。分另U按照FA001/FD001、FA002/FD002、FA003/FD003…依

次分配受试者编号。

受试者替补编号：受试者被分配进入给药组前，研究者可根据项目进展情况选择备用

受试者代替，来保证每个试验组有足够符合PK分析人群的受试者完成试验。在受试者被替

换时，需分配下一个可使用的受试者编号。

3.统计分析数据集

3.1安全性数据集（SafetySet,SS）

所有入组并至少服用一次研究用药的病例，构成本研究的安全性数据集，使用安全性

分析集对所有安全性变量进行统计分析。

3.2药代动力学分析集（PKS）

所有被纳入SS且没有发生对PK终点变量（如AUC、Cmax等）产生影响的方案偏离的

受试者将被纳入到药代动力学数据分析中。

4.评价指标与统计分析方法

4.1安全性评价指标

4.1.1人口学特征

年龄、性别、身高、体重、体重指数、医疗史、烟酒嗜好。

4.1.2生命体征

受试者将分别在筛选期、每次给药的第-1天、第1天（给药前lh和给药后lh）、第2天

（给药后24h）、第3天（给药后48h）时检查生命体征，包括血压、体温、脉搏和呼吸。

4.1.3体格检查

受试者将分别在筛选期、每次给药的第-1天及末次用药后48h时检查，包括：一般情况、

中枢和周围神经系统、头颈部（包括耳、眼、鼻、口和喉）、呼吸系统、心血管系统、消

化系统、淋巴系统、肌肉骨骼系统以及皮肤粘膜。

4.1.412导联心电图检查

受试者将分别在筛选期、每次给药的第-1天及末次用药后48h时检查，包括：QT、QTc、

PR、QRS»

4.1.5实验室检查

受试者将分别在筛选期、每次给药的第-1天及末次用药后48h时检查。

（1）血常规：红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、白细胞计数、白细胞

分类（嗜酸性粒细胞百分比、嗜碱性粒细胞百分比、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、

单核细胞百分比）、血小板压积。

（2）血生化：总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总蛋

白、白蛋白、血清尿素氮、肌醉、尿酸、钠、钾、钙、氯、血糖、总胆固醇、甘油三酯、

乳酸脱氢酶、Y-谷氨酰转肽酶。

（3）尿常规：酸碱度、蛋白、尿糖、酮体、比重、红细胞、白细胞

（4）凝血常规（筛选期不检查，仅在-1天检查）：D-二聚体（半定量）、凝血酶时间、

凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、国际正常化比值、纤维蛋白原。

4.1.6不良事件

所有记录在CRF表中的受试者接受试验用药后出现的不良医学事件，但并不一定与

治疗有因果关系。

CRF表中的不良事件按ICH国际医学用语词典（MedDRA）逐条进行编码，并在统计分析

之前对其进行审核。

4.1.7合并用药

受试者接受试验药物后因患病或不良事件需要使用其它药物时，应记录使用药物的类

别、使用时间、使用频率和适应症。使用其它药物与试验中的不良事件可能无关。

合并用药按世界卫生组织药物词典（WHODDE）逐条进行编码，并在统计分析之前

对其进行审核。

4.2药代动力学评价指标

于服药前（-40分钟内）和服药后25min、50min、75min、lOOmin、2h、2.5h^3h、

3.5h>4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h、48h采集血液样品。

使用静脉留置针采血时，每次采血前弃血1mL,每次采血后用适量肝素封留置针管。

服药后0.25小时（15分钟）到2小时的采血点需要在预定时间±3分钟之内采集；服

药后2.5小时到24小时的采血点需要在预定时间±5分钟之内采集；服药后48小时

的采血点需要在预定时间±30分钟之内采集。

如果PK和实验室检查的血样采集时间重叠，应先进行实验室的血样采集，之后再立即

进行PK的血样采集。

评价指标:厄贝沙坦和氢氯尼嗪的Cmax、Tmax、AUC（O-t）、AUC（0-oo）.入z、tl/2、MRT、

CL、Vdo

完成第二阶段或第三阶段试验，没有重大方案偏移，且获得足够血浆药物浓度数据的

受试者将包括在药代动力学数据统计分析内，各受试者血药浓度数据及药动学参数AUC（OY）、

AUC（O-oo）.Cmax、Tmax、入z、tl/2、CL,Vd、F以列表的方式进行概述。提供受试制剂与参

比制剂平均药时曲线，并提供受试者个体药时曲线。

药代动力学参数AUC（o-t）、AUC（Oe）和Cmax经对数转换后进行方差（ANOVA）分析，

并进行双单侧t检验以判断生物等效性。不同序列，不同制剂和分期按固定效应模型分析，

同一序列受试者内部交叉按随机效应分析。

生物等效性评估标准：当受试制剂与参比制剂AUCot）和AUC（o-8）的几何均值比的90%

置信区间均在80.00%~125.00%等效区间内，Cmax的几何均值比的90%置信区间在

80.00%~125.00%等效区间内，则认为两制剂生物等效。

4.3一般考虑

基线值指第一次给药前的最后一个非缺失值，对于缺失值将不进行推算。

对于连续变量（数值变量），描述性统计计算变量的观察个数（N）、算术均值、几

何均值、标准差（SD）、中位值、最小值和最大值。对于非连续变量（分类变量），描述

性统计计算每种类别的发生例数、频率和构成百分比。

中止试验的受试者，如果中止试验时有相关指标的检测值，则根据中止试验日期距基

线的天数，将中止试验时的数据结转至对应时间点。

4.4病例特征

4.4.1入组及完成情况

总结入组及完成病例数。

4.4.2一般信息与筛选期情况

对受试者的人口学特征、生命体征、体格检查、12导联心电图检查等进行统计描述。

根据变量的数字特征做统计，对于数值变量，如受试者的年龄、身高、体重、体重指数、

生命体征（包括收缩压、舒张压、脉搏、呼吸、体温）、12导联心电图（HR、PR、QRS、

QT、QTc）等定量数据，计算例数、缺失值、算术均值、几何均值、标准差、中位数、最

小值、最大值，并采用配对t检验方法比较两序列之间的差异；对于分类变量，如受试者的

性别、种族、体格检查（一般情况、中枢和周围神经系统、头颈部（包括耳、眼、鼻、口

和喉）、呼吸系统、心血管系统、消化系统、淋巴系统、肌肉骨骼系统以及皮肤粘膜）、

12导联心电图检查（正常、异常或未查）等，计算例数和百分比。

4.5安全性评价

4.5.1生命体征

将对第-1天、第1天（给药前和给药后lh）、第2天（给药后24h）、第3天（给药后48h）

时测定的血压（收缩压和舒张压）、体温、脉搏和呼吸情况及其相对服药前的变化进行统

计描述，计算总例数、缺失数、均值、标准差、最小值、最大值、中位数。

4.5.2体格检查

对第-1天、第7天和第10天时观察头颈部、胸腹部、脊柱四肢、神经、皮肤粘膜等系统。

检查情况（正常、异常或未查）进行统计描述，以交叉表的形式列出各时间点检查指标的

变化，以总结自基线至基线后最大异常的改变。还会列出受试者服药前（包括第-1天）后

体格检查结果异常清单。

4.5.312导联心电图检查

对第-1天、第7天、第10天（末次给药后48h）测定的QT、QTc、RR、PR、QRS等情况

及其相对服药前的变化进行统计描述，计算两序列例数、缺失数、均值、标准差、最小值、

最大值、中位数，并采用t检验方法比较两序列之间的差异。

以交叉表的形式列出服药前后心电图检查临床意义的变化。还会列出受试者服药前

（包括筛选期）后心电图检查结果异常清单。

4.5.4实验室检查

对第-1天、第7天、第10天（末次给药后48h）的血常规、血生化、尿常规等实验室检

查指标及其相对基线的变化进行统计描述。

定量分析：计算两序列总例数、缺失数、均值、标准、最小值、最大值、中位数，采

用t检验比较两序列之间的差异。

定性分析：以交叉表的形式列出上述各时间点实验室检查指标的变化，并列出受试者

服药前后（包括筛选期）实验室检查结果异常清单。

4.5.5不良事件

计算各组不良事件及不良反应发生率。不良事件的种类、严重程度、发生频率及与研

究药物的关系将列表描述。对因不良事件而中止研究以及出现严重不良事件的病例会加以

特别的注明。

4.5.6合并用药

列出合并用药的频数表和受试者清单。

4.6药代动力学的评价

4.6.1药代动力学参数的计算

4.6.1样品采集情况

对试验中采样时间出现偏差的样品进行描述，实际采样时间在计划采样时间最大偏离

范围内时，以理论采样时间计算，超出计划采样时间最大偏离范围时，以实际时间计算。

4.6.2受试者排除情况

在临床试验中，没有发生对PK终点变量（AUC、Cmax等）产生影响的受试者将被纳入

到药代动力学分析中，对于中途停止试验或违背试验方案及其它有问题的数据，征求医学

专家后由申办者决定受试者及其数据的处理方式。

发生如下情况时，受试者的数据不应纳入等效性分析：

•首个样品为Cmax,且未采集早期（服药后5-15分钟）样品的受试者

・在同组受试者Tmax中位值两倍时间之内发生呕吐的受试者

・服药前血样浓度大于相应服药后Cmax的5%的受试者

・浓度极低的受试者（相关个体的AUCet）低于同组受试者AUC<0心几何均数的5%）

・交叉试验中，不能对受试制剂或参比制剂都提供可评价数据的受试者

・试验过程中使用其他药物，且被判断对试验用药物的药物浓度有影响的受试者

4.6.3数据处理

（1）一般原则

・在Tmax之后，在连续两个BQL之后如果出现可测浓度，在排除测定原因以后，应将

其替换为BQL

・在计算浓度的描述性统计量时，低于定量下限的数据Tmax之前按0计算，Tmax之后均

不带入计算，作为缺失值处理

・如果AUC的外推面积大于AUC（og的20%,即AUCet）/AUC（o-oo）<0.80,那么该

AUC（oe）则将不被采纳，且不带入任何关于AUC（OM的统计分析中

•浓度极低的受试者数据（相关个体的AUC,0.低于同组受试者AUC,（）七几何均数的

5%）

（2）计算入z及t%的数据点选择：

・利用梯形法则计算AUC

•RPhoenix®(PharsightCorporation,美国)自动范围选择功能优化最佳时间点数量，

用于计算入Z

・用于估计入Z的时间范围最好长于求得的终末半衰期t%(=ln2/kz);

・上计算中将包括对数线性清除期内至少三个高于LLOQ的样本，并且药-时曲线回归

的R2KJ.75,才进行七、%的计算。

4.6.4血药浓度的描述性分析

列出每一个受试者每一个时点的厄贝沙坦和氢氯噬嗪的血药浓度原始值，并按研究周

期和药物分组。进行描述性统计分析。统计指标包括样本量、算术均数、标准差、最小值、

中位数、最大值、变异系数和几何均数。

4.6.5药代动力学参数的计算

使用Phoenix®(PharsightCorporation,美国)，利用非房室模型计算估算药代动力学参

数，估算参数包括Cmax、Tmax、AUC(O-t)、AUC(0-OO)>3、tl/2、MRT、CL、VZo

4.6.6药代动力学参数的统计分析

列出每一个受试者厄贝沙坦和氢氯曝嗪的药代动力学参数，并按研究周期和药物分组

进行描述性统计分析。统计指标包括样本量、算术均数、标准差、最小值、中位数、最大

值、变异系数和几何均数。

同时会给出各受试者的药时曲线和各药物的平均药时曲线。

4.6.7生物等效性分析

对厄贝沙坦和氢氯唾嗪的主要药代参数(Cmax、AUCo-t、AUCo-x)经对数转换后以多

因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验，然后用双单侧t检验和计算90%可信区间的统

计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。方差检验是显著性检验，设定的无效假设

是两药无差异，检验方式为是与否，在P<0.05时认为两者差异有统计意义，但不一定不等

效；P>0.05时认为两药差异无统计意义，但P〉0.05并不能认为两者相等或相近。采用多

因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，以判断药物制剂间、个体间和周期间的差异。

双向单侧t检验及(l-2a)%置信区间法是目前生物等效检验的唯一标准。双向单侧t检

验是等效性检验，设定的无效假设是两药不等效，受试制剂在参比药一定范围之外，在

P<0.05时说明受试制剂没有超过规定的参比药的高限和低限，拒绝无效假设，可认为两药

等效。(l-2a)%置信区间是双单侧t检验另一种表达方式。其基本原理是在高、低2个方向

对受试制剂的参数均值与高低界值之间的差异分别作单侧t检验，若受试制剂均数在高方

向没有大于等于参比制剂均数的125%(P<0.05),且在低方向也没有小于等于参比制剂均

数的80%(P<0.05),即在两个方向的单侧t检验，都能以95%的置信度确认没有超出规定

范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。

将受试制剂与参比制剂中厄贝沙坦和氢氯嘎嗪的药代动力学参数Cmax、AUCo-t、AUCO-X

经对数转换后进行方差分析及在a=0.05水平上进行双单侧t检验。

受试制剂和参比制剂中厄贝沙坦和氢氯嚷嗪的药代动力学参数AUC(Olast)、AUC(0.8)和

Cmax几何均值比90%置信区间(CI)在80.00%~125.00%范围内,认为受试制剂与参比制剂具

有生物等效性。

5.质量控制

统计分析和药代分析工作应在统计专家和药代动力学专家的指导下进行，并由相关质

量控制人员进行检查。

6.参考文献

试验方案《厄贝沙坦氢氯噬嗪片在中国健康人群中生物等效性研究》(方案编号：

ZBD-2016-001-301,3.0版)，2016年12月14日

CFDA《药物临床试验的生物统计学指导原则》

CFDA《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》

CFDA《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导

原则》,2016年3月18日

FDA指南“DraftGuidanceonHydrochlorothiazide,Irbesartan,),2012年3月更新

中华人民共和国药典(2015),《药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究指导原则》

7.统计分析表格

注：本部分的统计分析表格同时适用空腹组和餐后组。

7.1受试者分布及完成情况

7.1.1受试者分布

第一周期

第二周期序列1受试者数序列2受试者数

(N=)(N=)

7.1.2试验完成情况

表7.121试验完成情况汇总

第一周期第二周期

入组脱落退出入组脱落退出

序列1(TR组)

序列2(RT组)

合计

7.1.3未完成试验受试者列表

表7.131未完成试验受试者列表

受试者周期组别入组时间随藉间未完成原因

编号撤回知情同意失访不良事件其他

7.1.4入选标准核查

表7.141违背入选标准受试者列表

入选标准条目受试者编号分组情况描述

7.1.5排除标准核查

表7.151违背排除标准受试者列表

排除标准条目受试者编号情况描述

7.1.6合并用药者详细清单

表7.161试验期间合并用药受试者列表

周期组别爵药物名称算1患'使用原因开始日期结束日期继蠹用

7.1.7研究人群确定

表7.171各分析人群受试者数

全分析人群安全性分析人群药代动力学分析人群

第一周期第二周期第一周期第二周期第一周期第二周期

序列1（TR组）

序列2（RT组）

合计

7.1.8试验实施情况

表7.1.8.1试验实施情况清单

受试者签署知情馋法口即口切试验结是否发生是否存在是否

编号同意日期师选日期用3日期束日期不良事件合并用药完成

7.2受试者基本特征

7.2.1人口统计学

表721.1受试者基本情况描述性分析

指标序列1序列2合计统计量P值

N(Missing)

Mean±SD

Min,Max

年龄

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

Mean±SD

Min,Max

身高

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

体重

MeaniSD

指标序列1序列2合计统计量P值

Min,Max

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

MeaniSD

Min,Max

BMI

Median

Q1,Q3

GMEAN

男

性别

女

表2.1.2受试者既往病史

指标序列1序列2合计统计量P值

既往史4

不吸烟

吸烟史已戒烟

目前吸烟

不饮酒

饮酒史偶尔

饮酒

7.2.2生命体征

表722.1生命体征描述性统计分析

指标序列1序列2合计统计量P值

N(Missing)

MeaniSD

Min,Max

收缩压

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

Meani