妇科晋升副（主）任医师卵巢高血钙型小细胞癌误诊为颗粒细胞瘤病例分析专题报告一

妇科医师晋升副（主）任医师卵巢高血钙型小细胞癌误诊为颗粒细胞瘤病例分析专题报告卵巢高血钙型小细胞癌，SCCOHT）目前国内尚无统计数据［1］，罕见。发病年龄通常小于40岁，中位年龄24岁［2］，2/3的患者合并高血钙，发病与SMARCA4基因突变有关，复发率高且预后极差，绝大多数2年内死亡，手术和铂类为基础的化疗仍是主要治疗方案［3］，但效果并不确切。现将我院收治的1例误诊为颗粒细胞瘤的SCCOHT治疗经过报道如下。1病历摘要患者20岁，因“腹胀20d”就诊于当地医院，查CA125205kU/L，MRI：盆腹腔巨大囊实性肿瘤。2018-01-23行“剖腹探查+右附件切除+左卵巢活检+阑尾切除+大网膜切除+盆腔淋巴结清扫术”。术中见：少量血性腹水，右侧卵巢囊实性肿物20cm×20cm，与腹膜粘连，术前部分肿瘤已破裂，浑浊血性液体流出。术后病检示：卵巢成年型高分化颗粒细胞瘤，诊断为“卵巢颗粒细胞瘤ⅠC期”。201802-08至2018-06-10行紫杉醇+卡铂化疗6个周期，化疗副反应轻，复查CA125和MRI提示完全缓解，此后每隔3个月复查CA125和彩超无异常。2019年1月出现腹痛伴便秘，当地医院复查MRI：卵巢癌复发伴盆腔腹膜网膜转移。为进一步治疗入重庆大学附属肿瘤医院妇瘤科。初潮13岁，3～4d/28d，末次月经2019-01-01，未婚未育，既往史、个人史、家族史无特殊。查体：右下腹扪及10cm大小囊实性活动包块，边界不清，无压痛，直肠黏膜光滑。肿瘤标志物：CA125107.40kU/L，CA72416.18kU/L，CA19910.39kU/L，鳞癌抗原（SCC）1.20μg/L，癌胚抗原（CEA）＜0.50μg/L，甲胎蛋白（AFP）＜2.50μg/L，神经元特异性烯醇化酶（NSE）4.17μg/L，人绒毛膜促性腺激素（hCG）0.71μU/L，其中CA125和CA724升高。电解质：血钙2.99mmol/L，血钠、血钾正常。全身浅表淋巴结、彩超、胸部CT、胃镜、肠镜正常。盆腹腔MRI（图1）：盆腹腔多发囊实性肿块影，边界不清，范围11.3cm×10.0cm，平扫信号不均匀，增强扫描实性成分和囊壁明显强化，盆腹腔大量积液，肠系膜及网膜增厚呈饼状。PETCT：腹膜后、腹盆腔多发肿块影，边界不清，较大者11.7cm×12.9cm，代谢增高。2019-01-29行剖腹探查术，术中见：血性腹水0.6L，膈顶、肝、脾、胃未扪及异常，盆腔囊实性肿物（实性为主）18cm×15cm，肿瘤表面见3cm破口，表面渗血，直肠及乙状结肠壁散在乳头状病灶数枚0.5～1.0cm，子宫大小正常，后壁受侵，与盆腔肿物无法分离，左输卵管伞端见乳头状肿物2cm×2cm，左卵巢囊实性增大5cm×4cm，与左侧盆壁及盆腔肿物致密粘连，膀胱反折腹膜乳头样病灶3cm×3cm，右附件缺如，盆腔淋巴结未扪及肿大，腹主动脉旁淋巴结增大呈囊实性8cm×6cm，上界达膈顶，与十二指肠致密粘连。腹水未查见癌细胞。术中冰冻考虑倾向性索间质细胞肿瘤，细胞显著异型，生殖细胞来源肿瘤不能除外。行减瘤术（全子宫+左附件+右侧腹膜肿物+结直肠表面肿物切除），分离乙状结肠和直肠表面肿物，考虑腹主动脉旁淋巴结包绕腹主动脉、下腔静脉、肠系膜下动脉和十二指肠起始部，无法完整切除，拟术后放化疗，予银夹标记淋巴结下界。手术减瘤不彻底，残留病灶位于腹主动脉旁淋巴结8cm×6cm，直肠表面病灶1cm×1cm。术后病检（图2）：高钙血症型小细胞癌，神经侵犯（-），瘤栓（-）。免疫组化：CK-pan散在（+），CK5/6部分（+），CK7个别（+），CK19部分（+），CK20个别（+），EMA（+/-），CgA灶性（+），Syn灶性（+），CD56部分（+），WT-1（++），CD99（++），α-inhibin（-），MelanA（A103）（-），OCT-4（-），ki-67（+）60%，Calretinin（+），CAM5.2部分（+），D2-40（+），TLE1（+），Vimentin（+），PLAP可疑（+），CD34血管（+），ER（-），PR（-），Her-2（-），MOC31（-），Fli-1（-），CEA（-），Desmin（-），NSE（-），Nestin（-），TTF1（-），CD117（-），CD10散在（+），INI-1（+），SOX10（-），S-100（-）。术后第6天肛门排气排便，恢复流质饮食。术后第10天突发腹痛，引流液呈鲜红色约0.4L，彩超示“腹膜后10cm×6cm囊实性回声，腹腔积液”，考虑肿瘤破裂出血，拟行血管介入栓塞止血，再行化疗和放疗，家属拒绝进一步治疗，出院后1个月死亡。结合术后病检的形态学特点。2讨论2.1临床表现和辅助检查

SCCOHT是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，发病年龄9～43岁（平均24岁），常为单侧卵巢受累，肿瘤大小6～26cm（平均15cm）。临床表现缺乏特异性，可有腹痛、恶心、呕吐、消瘦或月经紊乱。影像学表现为囊实性肿物，实性为主，与其他类型卵巢癌相比无明显特征［2］。有文献报道62%的病例伴高钙血症，与肿瘤自分泌甲状旁腺激素有关，作用于骨和肾引起血钙升高［4］。但只有少数病例出现高血钙的临床表现，如腹痛、烦渴和疲乏。血钙水平可用于评估疗效和预后。副癌综合征有低钠血症、低血糖、抗利尿激素分泌和肌无力［5］。血清CA125为25～691kU/L（平均176kU/L），CA125水平与肿瘤负荷没有关联，转移途径与上皮来源卵巢癌类似［6］。本例患者发病年龄19岁，临床表现为腹痛和便秘，无特异性症状，肿瘤呈囊实性，位于右卵巢，大小21cm，转移灶位于附件、腹膜、直肠表面、盆腹腔淋巴结，瘤体易坏死和破裂出血，两次手术探查均见瘤体自发破裂出血，术后第10天腹主动脉旁淋巴结破裂出血。初治时CA125为205kU/L，术后化疗后降至正常，复发后为107kU/L，升高不明显，CA724稍有升高，SCC、CEA、AFP、NSE、hCG等正常。术前血钙为2.99mmol/L，高于正常值，术后每隔2d复查血钙分别为1.54、1.87、1.95、2.17mmol/L，均恢复正常，可能与肿瘤负荷减少有关。2.2组织病理学

SCCOHT组织发生和细胞来源不明，有文献报道基于免疫组化及电镜认为是一种上皮性卵巢癌，但其上皮性起源一直未被证实［3］。也有生殖细胞、性索间质、甚至神经内分泌分化来源学说相继被提出［7］。肿瘤以小细胞弥漫片状、巢状、梁索状排列为主，细胞大小一致，圆形或卵圆形，胞浆少，核仁明显，核分裂象多见，伴大量坏死和出血，部分病例呈滤泡样生长，滤泡腔内含有嗜酸性或嗜碱性液体，少数病例含有胞浆丰富的横纹肌瘤样大细胞［8］。免疫表型以表达上皮标记（CK系列、EMA）和神经内分泌标记（CgA、Syn、CD56）为主要特征，多数病例也可观察到WT-1和CD99阳性表达，而生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤、软组织肿瘤的标志物均为阴性表达。SMARCA4基因突变是SCCOHT的特征性分子遗传学改变，有文献报道69%以上的病例有SMARCA4基因突变［9－10］，少数病例有SMARCB1突变［11］。本例患者初治时外院误诊为颗粒细胞瘤，我院术前借阅外院石蜡块病理会诊也考虑颗粒细胞瘤，我院术中冰冻仍然诊断不明，倾向性索间质细胞肿瘤，细胞显著异型，生殖细胞来源的肿瘤不能除外，腹水未查见癌细胞。直至结合术后病检的形态学特点，免疫组化CK系列、EMA、CgA、Syn、CD56、WT-1、CD99均阳性表达，及临床有高血钙，最终确诊，可见SCCOHT诊断难度大。2.3治疗

SCCOHT预后极差，绝大多数2年内死亡，手术和铂类为基础的化疗仍是主要治疗方案，但效果并不确切，手术范围、化疗方案和放疗的地位仍有争议。Young等［3］回顾性分析了150例SCCOHT，其中ⅠA期患者预后较好，生存期1～13年（平均5.7年），晚于ⅠA期患者5年生存率6%，几乎都2年内死亡，只有1例ⅡB期术后补充高强度化疗和放疗后生存7年。ⅠA期、年龄大于30岁、术前血钙正常、肿瘤小于10cm、病理出现大细胞成分提示预后较好。也有文献报道肿瘤大小与预后无关，明显占位性症状有助于早期发现肿瘤，预后更好［8，12］。Gamwell等［13］回顾性分析了17例ⅠA期患者，建议根治性手术，术后补充化疗和放疗，因本病常见于青少年，且术中冰冻往往不能确诊，可先常规行保留生育功能手术，术后病检确诊后再补充根治性手术［13］。也有文献报道了ⅠA期幼女行保留生育功能手术的尝试，但为个案，且疗效不佳。对于晚于ⅠA期患者，根治性手术和术后化疗是主要治疗方案，对于预计减瘤困难的病例，也可行新辅助化疗［14］。化疗方案推荐铂类为主的联合化疗，可参考VPCBAE方案：长春新碱6mg/m2+顺铂90mg/m2D1、环磷酰胺1g/m2+博来霉素15U/m2D2、多柔比星60mg/m2+依托泊苷200mg/m2D3，周期21～28d［15-16］。Nelsen等［17］报道了3例联合盆腔放疗的疗效，其中1例腹膜转移的病例生存5年。放疗可延长生存期，但前提为手术彻底减瘤，对晚于ⅠA期或复发的病例疗效也并不满意，且盆腔放疗易出现放射性肠炎、肠梗阻、肠穿孔等并发症［3］。对于SMARCA4突变基因携带者，需严密随访血钙、CA125和彩超，可也考虑生育后行预防性卵巢切除术［8］。图1盆腹腔MRI图2术后病理标本和HE染色图（×100）

免疫组化CK系列、EMA、CgA、Syn、CD56、WT-1、CD99均阳性表达，及临床有高血钙，最终确诊为SCCOHT。2.4经验教训

SCCOHT病理易误诊为生殖细胞或性索间质来源，单纯依靠病理诊断难度大，虽然发病罕见，但建议临床医生熟悉其临床表现和辅助检查的特点，以免误诊。本例患者初治时误诊为颗粒细胞瘤，手术范围不足且术后补充治疗可能不合适，需要吸取教训。SCCOHT的特点为好发于青少年，常为单侧卵巢，肿瘤较大平均15cm，影像学表现为囊实性肿物，实性为主，可有高血钙，CA125水平与肿瘤负荷没有关联，且CA125升高不明显，肿瘤常伴坏死和出血，细胞体积小，如病理诊断为生殖细胞、性索间质、小细胞神经内分泌癌或未分化癌等，需与病理医生沟通，必要时上级医院病理