利尿药和脱水药

利尿药和脱水药

第一节利尿药一、利尿药作用的生理学基础肾单位：肾小体：肾小球、肾小囊肾小管：近端小管（近曲小管、髓袢降支粗段）细段（髓袢降支细段、髓袢升支细段）远端小管（髓袢升支粗段、远曲小管）集合管各种物质重吸收部位部位水的重吸收近曲小管65-70%髓袢10%远曲小管10%集合管10-20%各种物质的重吸收全部：G,aa大部：67%水，Na+,K+,Cl-,85%HCO3-部分：硫酸盐，尿素，尿酸部分：Na+,Cl-，水部分：Na+,HCO3-，水部分：水，钠盐，尿素尿形成的过程：滤过、重吸收、再分泌。目前常用的利尿药就是直接作用于肾小管，减少它对水和电解质的重吸收而发挥利尿作用的。（一）近曲小管：对Na+、水通透原尿中60%-70%的Na+重吸收，60%水。(1)近球小管前半段：Na+的重吸收机制:Na+和葡萄糖/氨基酸同向转运H+-Na+交换水被动重吸收（与体内是否缺水无关）近端小管的前半段

x代表葡萄糖、氨基酸、磷酸盐和C1-等近端小管重吸收HCO3-的细胞机制HCO3¯重吸收80~85%在近球小管重吸收（2）近端小管后半段：

Na+主要与Cl-通过细胞旁路被动重吸收

近端小管的后半段（二）髓袢升支粗段髓质和皮质部：Na+主动重吸收，对水不易通透30%-35%的Na+重吸收Na+-K+-2Cl－同向转运体，Na＋重吸收是主动转运，Cl-和K+是继发性主动转运。高效利尿药可抑制髓袢升支粗段皮质部对NaCl的再吸收，一方面降低肾脏的稀释功能，另一方面由于髓质高渗区无法维持而降低了肾脏的浓缩功能，引起强大的利尿效应。髓袢升支粗段继发性主动重吸收Na+、K+和C1-的示意图Na+K+Ca2+Mg2+（三）远曲小管和集合管Na+主动重吸收，对水不易通透，存在抗利尿激素时可通透1．远曲小管近端原尿中10%的Na+重吸收，Na+-Cl－同向转运系统中效利尿药只抑制髓袢升支粗段皮质部对NaCl的再吸收，只降低肾脏的稀释功能，而不影响肾脏的浓缩功能，产生中度的利尿效应。远曲小管初段2．远曲小管远端和集合管闰细胞：主要分泌H+主细胞：重吸收钠和水，分泌钾当低渗尿液流经集合管时,在抗利尿激素的调节下,大量的水被重吸收,使尿液浓缩。可在醛固酮的调节下进行K+-Na+交换，保Na+排K+留水。低效利尿药，排Na+留K+利尿。远曲小管后段和集合管血管升压素的作用机制示意图醛固酮作用机制的示意图(一)高效利尿药（袢利尿药）呋塞米（furosemide,速尿），依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸），布美他尼(bumetanide)作用部位：髓袢升支粗段髓质部和皮质部作用机制：特异性的竞争K+-Na+-2Cl－同向转运系统的Cl－结合位点，抑制NaCl的重吸收，产生强大的利尿效应。抑制

Na+/K+/2Cl-

同向转运体

Na+、K+、Cl-reabsorption

1、髓质间液

NaCl

渗透压

集合管重吸收水

2、尿排Na+、K+、Cl-、水、Ca2+、Mg2+

（K+reabsorption

管腔液＋电位

Ca2+、Mg2+reabsorption

）呋塞米furosemide(速尿,呋喃苯胺酸)体内过程：口服：1小时血药浓度达高峰主要经近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿以原形排泄。吲哚美辛和丙磺舒可竞争有机酸分泌机制，减弱其利尿作用。药理作用：1.利尿作用快、强、短尿量增加，Cl－、Na+、K+、H+、Mg2+排泄增加。促进K+-Na+，H+-Na+交换2.扩张血管（促进PGs的合成有关）扩张小动脉，扩张肾血管，增加肾血流量。扩张小静脉,

增加HF病人全身V容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。临床应用：1.各类严重水肿（心、肝、肾)2.急性肺水肿和脑水肿⑴利尿→血容量减少→回心血量减少→心脏前负荷↓⑵扩张小动脉→心脏后负荷↓3.预防急性肾衰：肾血流量↑、肾小球滤过率↑4.加速毒物排泄：如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等5.急性高血钾症高血钙症不良反应：1.水、电解质紊乱低血容量，低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁；高尿酸血症、高氮质血症故心衰病人应用强心苷时以及易发生肝昏迷患者，在合并应用高效利尿药时，要特别注意补钾。2．耳毒性：可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关，呈剂量依赖性。应避免和其他具有耳毒性的药物合用。依他尼酸最甚，故少用。布美他尼的耳毒性最小。耳毒性、眩晕、耳鸣、听力↓原因：内耳淋巴电解质成份改变致耳蜗外毛细胞损伤，微音器变化。3.胃肠道反应。肝硬变、肝昏迷、糖尿病、痛风、磺胺过敏及无尿肾衰禁用药物相互作用：氨基甙类、头孢霉素增强耳毒性；阿司匹林、双香豆素、华法令、氯贝丁酯竞争血浆蛋白结合部位；非甾体抗炎药消炎痛、减弱其利尿作用（抑制排Na+）；强心苷、糖皮质激素合用低血钾。（二）中效利尿药

噻嗪类：氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide），作用部位：远曲小管近端作用机制：抑制远曲小管Na+/Cl－同向转运

NaCl

reabsorption

尿排Na+、Cl－、水、*K+

药动学：口服易吸收,口服吸收迅速,1-2小时起效.

肝中不代谢、原形肾排泄。药理作用：1.利尿：温和而持久尿量增加，Na+、Cl－、K+、Mg2+排泄增加，但Ca2+排泄减少。抑制H+-Na+交换，促进K+-Na+交换。2.抗尿崩症⑴排出Na+、Cl-→血浆渗透压↓→口渴减轻→饮水减少，血容量↓→尿量↓氢氯噻嗪的抗尿崩症作用是在用药两天排除大量NaCl后开始出现。⑵抑制PDE（磷酸二酯酶）→细胞内cAMP增加→远曲小管、集合管对水的通过性↑→重吸收↑、尿量↓3.降压作用早期：血容量下降；长期：排钠，降低儿茶酚胺敏感性临床应用：1.水肿：(1)为轻、中度心性水肿的首选药。与强心苷合用注意补钾(2)肾性水肿：血容量↓，心输出量↓，肾小球滤过率↓肾功能不全者慎用(3)肝性水肿：与螺内酯合用，易血氨升高，应慎用。2.高血压3.尿崩症4.高尿钙症不良反应：低血K+、低血Na+、低血氯、低血镁；高钙血症、高尿酸尿素氮血症、高氮质血症、高血糖及高血脂：抑制胰岛素分泌→血糖↑；升高血脂和LDL，减少HDL肝硬变、肝昏迷、肾衰、AMI、心律失常、糖尿病、痛风禁用。（三）低效利尿药一、醛固酮受体拮抗剂螺内酯（spironolactone

安体舒通)

螺内酯醛固酮作用机制：竞争性拮抗远曲小管和集合管上皮细胞内Ald受体

保K+排Na+水药理作用：1.利尿作用弱、慢、久2.其利尿作用和体内醛固酮的浓度有关。体内Ald水平

时，作用明显临床应用1.各种与Ald升高有关的水肿(肝、肾、心）。2.CHF不良反应：低钠血症、高钾血症氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride）二者化学结构不同,但作用相似作用机制:直接抑制Na+-K+交换。其利尿作用和体内醛固酮的浓度无关。药理作用：保K+排Na+利尿，作用较弱，常与噻嗪类合用。不良反应：长期应用易致高血钾，氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶。碳酸酐酶分布:眼睛睫状体上皮细胞、肾脏肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞和大脑细胞等.乙酰唑胺:碳酸酐酶（CA）抑制剂药理作用：1、抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶的活性

CA

近曲小管上皮细胞H+的产生

H+-Na+交换

Na+、水重吸收

2、抑制眼睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性房水的产生

3、抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性脑脊液的产生

。临床应用：1.青光眼(glaucoma)2.高山反应中的脑水肿3.癫痫小发作(epilepsy)利尿效能与药物作用部位有关Na+再吸收效能近曲小管60-65%低,why?髓袢升支髓、皮质部30-35%高髓袢升支皮质部10-15%中远曲小管和集合管5-10%低

分类药物尿电解质排泄排钠力作用部位

Na＋K＋

CI－

高效类

+++

+++++

～23％

髓袢升支

呋塞米

粗段髓质

和皮质部

中效类噻嗪类+++++～8％远曲小管

（氢氯噻嗪)

低效类螺内酯+-+～2％远曲小管

氨苯喋啶+-+～2％和集合管

利尿药的临床应用原则合理应用利尿药：消除水肿避免利尿药所致水盐电解质、酸碱平衡紊乱第二节脱水药

（渗透性利尿药Osmoticdiuretics）甘露醇（20%mannitol）口服给药:不吸收，导泻静脉给药（大量）：在体内不被代谢，脱水、利尿1．脱水：不易通过毛细血管进入组织，提高血浆渗透压，发挥脱水作用。2．利尿①脱水、稀释血液→循环血容量↑→肾小球滤过率↑→尿量↑②易经肾小球滤过，不易被肾小管重吸收→肾小管腔液渗透压↑→尿量↑；③抑制髓袢升支对NaCl的重吸收/扩张肾血管，肾髓质血流量↑→髓