抗菌药物概述

抗菌药物概述

一、基本概念1、化学治疗（chemotherapy）是指病原微生物（细菌、真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体）、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。2、抗菌药物（antibacterialdrugs）对病原菌有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的药物。仅抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物为抑菌药，如：大环内酯类等。不仅抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物为杀菌药，如：β-内酰胺类抗生素等。3、抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药的抗菌范围。①窄谱（narrowspectrum）：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。如青霉素、红霉素、氨基苷类等。②广谱（broadspectrum）：对G+、G—细菌有抗菌作用，还对某些衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等4、抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）：指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。值越小则抗菌活性越强。5、安全性化疗指数（CI）：LD50/ED50，动物的半数致死量与治疗病原体感染动物的半数有效量之比。安全指数：LD5/ED95值越大，安全性越大。注意：①化疗指数越大并非绝对安全。②与治疗指数区别。6、耐药性：长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。耐受性：人体对药物的敏感性降低。7、抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）抗生素的血药浓度低于最低抑菌浓度或已消失后，细菌仍受到持久抑制的效应。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。二、抗菌药物的研究内容

机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系药动学过程致病力机体抗病力病原微生物耐药性抑制或杀灭抗菌药物不良反应第二节抗菌药物的作用机制

1．抑制细菌细胞壁的合成G-菌G+菌肽聚糖的化学组成和一级结构细胞壁粘肽（肽聚糖）合成分为三个阶段胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质，Ｎ-乙酰胞壁酸五肽。磷霉素、环丝氨酸作用于该环节。胞浆膜阶段：合成粘肽单体，十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等作用于该环节。肽聚糖单层结构模式图N-乙酰葡萄糖胺NAG、N-乙酰胞壁酸NAM、四肽链（金葡菌）L-丙氨酸-D-谷氨酸-L-赖氨酸-D-丙氨酸，二条四肽链间通过五聚甘氨酸桥肽链而间接交联。

A.革兰氏阴性菌B.革兰氏阳性菌2．影响细胞膜的通透性多肽类：与G-细菌胞浆膜中的磷脂结合，增加细菌胞浆膜的通透性如：多粘菌素B、E多烯类：与真菌胞浆膜上的麦角固醇类结合，增加真菌胞浆膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。3．影响胞浆内生命物质的合成（1）抑制细菌核酸的合成喹诺酮类：抑制细菌DNA回旋酶，使DNA复制受阻利福平：抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。（2）抑制细菌蛋白质的合成氨基糖苷类----蛋白质合成全过程抑制药。四环素类----30S亚基抑制药。氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类（3）抑制叶酸的合成：磺胺类：抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶：抑制二氢叶酸还原酶细胞浆细胞壁细胞膜蛋白质影响膜通透性抑制DNA合成抑制叶酸代谢影响RNA合成影响蛋白质合成抑制胞壁合成第三节细菌耐药性及其产生机制耐药性（resistance），又称抗药性。1.固有耐药性（intrinsicresistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。2.获得耐药性（acquiredresistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒（带有耐药基因的质粒）介导其耐药性，但亦可由染色体介导。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。1、药物不能到达靶部位细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内，如对四环素耐药菌株主要是由耐药质粒诱导产生的蛋白质阻塞了细胞壁的水孔，使药物无法通过。有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。耐药性产生的机制2、细菌产生灭活抗菌药物的酶水解酶：如β-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类结构中的β-内酰胺环打开使药物失效；合成酶（钝化酶）：如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。氨基苷类。3、细菌体内抗菌药原始靶位结构改变。①耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合,如细菌对利福霉素的耐药②增加靶蛋白的数量；③生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白如链霉素在30s亚基上的作用靶位P10蛋白质的构象变化，青霉素作用靶位PBPS的改变，均使药物不易与之结合而产生耐药。4、细菌改变代谢途径细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。第四节抗菌药物的合理应用一、抗菌药应用的基本原则是：1.尽早确定感染性疾病的病原诊断；2.正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药；3.适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间；4.防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染；避免局部用药；5.严格控制预防用药；预防用药的指征为：①预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌；②传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑；③预防新生儿眼炎，如红霉素或四环素局部应用；④预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药；⑤其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。6.合理地联合用药。二、抗菌药物的联合应用1.联合用药的目的：①增强疗效②减少不良反应③延缓或减少耐药性的产生④扩大抗菌谱2.联合用药的适应证①病因未明的严重感染，如：急性重症感染②单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎③单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔④长期用药易产生耐药性，如抗结核药⑤联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用⑥药物不易渗入的部位感染，青霉素+SD治疗流脑药物分类

Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类

Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无