抗恶性肿瘤药

抗恶性肿瘤药一、概述肿瘤治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括外科手术、放射治疗和化学治疗（简称化疗）。化疗强调全身性治疗而有别于适合局部性肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。化疗适应证：（1）造血系统恶性肿瘤：白血病；多发性骨髓瘤；晚期恶性淋巴瘤；非洲淋巴瘤（全身扩散）；（2）某些化疗效果较好的实体瘤：皮肤癌绒癌；睾丸癌，小细胞肺癌等。（3）实体瘤手术或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者；（4）实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者。二、抗恶性肿瘤药的作用机制

1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。2．生化作用机制（1）影响核酸的生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）直接破坏DNA结构并阻止其复制（3）干扰转录过程阻止RNA合成（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。3、根据药物对细胞增殖动力学的影响又可分为：①周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂；②周期特异性药物，仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著，长春碱等作用于M期。肿瘤化疗主要存在两大障碍：（1）抗恶性肿瘤药物的毒性反应；（2）肿瘤细胞产生耐药性。三、抗恶性肿瘤药的不良反应

（1）近期毒性：共有的毒性反应：①骨髓抑制：除激素类、博莱霉素和L-门冬酰胺酶外，大多数抗恶性肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制；②免疫力下降；③消化道反应：恶心和呕吐；④脱发；肝肾损害、致畸胎等。特有的毒性反应：①心脏毒性：多柔比星；②呼吸系统毒性：博莱霉素和折消安可引起肺纤维化；③肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类；④肾和膀胱毒性：CTX、顺铂；⑤神经毒性：长春新碱、紫杉醇；⑥过敏反应：L-门冬酰胺酶、博莱霉素、紫杉醇。（2）远期毒性：①第二原发恶性肿瘤；②不育和致畸。四、耐药性机制天然耐药性（naturalresistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquiredresistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。多药耐药性（multidrugresistance，MDR）或称多向耐药性（pleiotropicdrugresistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。措施：联合用药五、联合应用抗恶性肿瘤药的原则

（1）从细胞增殖动力学考虑：①招募（recruitment）作用：序贯应用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物；②同步化（synchronization）作用：序贯应用细胞周期特异性药物；（2）从药物作用机制考虑：MTX+6-MP；（3）从药物毒性考虑：减少毒性的重叠，降低药物的毒性；（4）从药物的抗瘤谱考虑

六、常用抗恶性肿瘤药物

（1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。（2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。（3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。（4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物类。（5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。（6）杂类：铂类配合物和酶等。1．影响核酸生物合成的药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期。（2抗代谢药）

（1）5-氟尿嘧啶（5-FU）：抑制脱氧胸苷酸合成酶，影响DNA合成。也能掺入RNA中干扰蛋白质合成。对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。（2）6-巯基嘌呤（6-MP）：干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对儿童急性淋巴性白血病疗效好，大剂量治疗绒毛上皮癌有效。（3）甲氨蝶呤（MTX）：抑制二氢叶酸还原酶，阻止脱氧胸苷酸合成，影响DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干扰RNA和蛋白质合成。用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。（4）阿糖胞苷（Ara-C）：抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。是治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。（5）羟基脲（HU）：抑制核苷酸还原酶，阻止DNA合成。对慢性粒细胞白血病、黑色素瘤有效。肾功能不良者慎用。

2．破坏DNA结构和功能的药物为细胞周期非特异性药物。（1、3-、4、5-）

（1）烷化剂：具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害。1）环磷酰胺：在肿瘤细胞转变为磷酰胺氮芥，与DNA形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等疗效好。还可作为免疫抑制药。其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2）噻替派（TSPA）：与DNA的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。抗瘤谱广，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等。抑制骨髓。3）白消安：在体内解离后起烷化作用。对慢性粒细胞白血病疗效显著。易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化。4）亚硝脲类：脂溶性高，易透过血脑屏障，可治疗脑瘤、黑色素瘤等。常见骨髓抑制、消化道反应，偶有肝肾毒性。卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀属之。

（2）抗生素类

1）丝裂霉素C（MMC）：与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，或使部分DNA断裂。抗瘤谱广，可与博来霉素、长春新碱治疗宫颈癌；与多柔比星、5-FU治疗胃癌、肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。可致明显的骨髓抑制，胃肠反应，偶见心脏毒性。2）博来霉素（BLM）：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂，阻止DNA复制。用于鳞状上皮癌、淋巴瘤和睾丸癌。可致过敏性休克，最严重不良反应为肺纤维化。（3）金属化合物顺铂（DDP）与卡铂：顺铂可与DNA上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉联结破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。卡铂的抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，但仍可致骨髓抑制。（4）喜树碱类喜树碱和羟喜树碱干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，抑制DNA合成，主要作用于S期。前者由尿排泄，用于胃肠癌、绒癌、粒细胞白血病；后者由大便排泄，治疗原发性肝癌、头颈部癌和白血病。不良反应有胃肠反应、骨髓抑制、血尿。但羟喜树碱较轻。3、嵌入DNA干扰转录RNA的药物为细胞周期非特异性药。（3-）

（1）放线菌素D：嵌入DNA碱基对间鸟嘌呤和胞嘧啶间，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤的疗效较好。（2）柔红霉素：与DNA碱基对结合，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成，治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病。可抑制骨髓，心脏毒性大。（3）多柔比星（阿霉素，ADM）：作用机制同柔红霉素，属周期非特异性药。抗瘤谱广；不良反应同红霉素但心脏毒性轻。（4）普卡霉素：抗瘤机制同柔红霉素，还有抗甲状旁腺作用，用于睾丸胚胎瘤，并可纠正癌所致的血钙过高。可致恶心呕吐，血小板减少、粒细胞减少、肝肾毒性。4、干扰蛋白质合成的药物（5-、）

（1）长春碱类：为作用于M期的药，主要有长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）。它们可干扰纺锤丝微管蛋白合成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌，对淋巴瘤类也有效，但对骨髓抑制明显。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状。（2）鬼臼毒素及依托泊苷（VP16）：鬼臼毒素破坏纺锤丝的形成，抑制有丝分裂。VP16干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ，使DNA断裂。临床上常与顺铂联合用于治疗睾丸肿瘤、肺小细胞癌。也用于淋巴瘤治疗。可致胃肠道反应、骨髓抑制，肝毒性。（3）紫杉醇促进微管蛋白聚合并抑制其分解，影响纺锤体功能而抑制瘤细胞有丝分裂，适于转移性卵巢癌对食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周围神经病变。（4）三尖杉酯碱：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂。对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。可引起心肌损害。（5）L-门冬酰胺酶：可水解血清门冬酰胺而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而生长受抑。主要用于急性淋巴细胞白血病。可有低蛋白血症及出血。5、激素类无一般抗肿瘤药的不良反应

（1）肾上腺皮质激素：抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好。对慢性淋巴细胞白血病也有效。（2）雌激素：减少促间质细胞激素的分泌，从而减少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治疗。还用于绝经7年以上伴有