24.血液系统药(2学时)

第二十四章作用于凝血系统的药物

学习目标与临床任务

1.掌握铁剂、叶酸和维生素B12在治疗各类贫血时的用药特点；

2.熟悉维生素K的作用及应用；

3.掌握肝素和华法林的抗凝血作用机制，掌握其临床适应证及中毒解救的方法；

4.了解链激酶及尿激酶的临床用药特点。第一节抗贫血药AntianemiaDrugs

1.贫血的定义：

贫血是指循环血液中RBC和Hb量低于正常值的一种病理现象。

RBC（万/mm3）Hb（g%）男450～55012～

16女380～

46011～

15

贫血的分类及相应的抗贫血药

1.缺铁性贫血：补Fe2+2.巨幼红细胞性贫血：VitB12、叶酸

3.恶性贫血：VitB124.再生障碍性贫血：综合治疗分类及治疗2.巨幼红细胞性贫血1.缺铁性贫血3.再生障碍性贫血铁剂维生素B12、叶酸环孢菌素A、骨髓移植

硫酸亚铁为Fe2+，吸收良好

枸橼酸铁铵为Fe3+，吸收差

富马酸亚铁为Fe2+，含铁高

益补力-500

为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放山梨醇铁、右旋糖钙铁注射用铁剂

铁制剂特点铁制剂IronPreparation【体内过程】

吸收:Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结合转运贮存

促进吸收因素：胃酸、维生素C、食物中氨基酸、果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原抑制吸收因素：胃酸缺乏、食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀药物（抗酸药、四环素）影响铁吸收的因素铁的作用铁的作用运氧储氧用氧血红蛋白肌红蛋白细胞色素、氧化酶缺铁因素食物缺铁吸收不良丢失过多需要增加胃酸缺乏、胃、空肠吻合消化、呼吸、泌尿生殖道妊娠、儿童发育期

铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、氧化酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。

【药理作用】

治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。

1.营养不良（儿童生长发育、妊娠）需要量＞摄入量（生理需要量：1～1.5mg/d）

2.铁吸收障碍如胃肠疾病、胃癌，胃酸缺乏，慢性腹泻等；

3.长期病理性失血如寄生虫、痔疮、子宫肌瘤、月经过多等。

【临床应用】【服药注意事项】

P.O铁剂1周，血液中的红细胞即可上升，10～14天达高峰，2～3W后Hb明显上升。但达正常值需1～3个月。为使体内铁贮恢复正常，待Hb正常后尚需减半量继续服用2～3月。胃肠道有刺激性：恶心、腹痛、腹泻。饭后服2.便秘：铁与肠腔H2S结合，减少对肠壁的刺激3.急性中毒:小儿误服1g以上可引起。

【不良反应】

表现：坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。

急救措施：以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺。

叶酸(folicacid)

维生素B12（vitaminB12）

由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。

叶酸(folicacid)叶酸、维生素B12的作用机制四氢叶酸5-甲基四氢叶酸甲基维生素B12维生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸食物中叶酸叶酸还原酶二氢叶酸还原酶转移“1C”单位DNA合成与内因子结合吸收维持神经组织髓鞘的完整性恶性贫血红细胞有丝分裂叶酸类【体内过程】

给药途径口服吸收在空肠主动转运吸收排泄肾（大部分），胆汁（少部分）

用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。2.对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。3.对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。

【临床应用】维生素B12（vitaminB12）

【存在形式】

氰钴胺素，动物内脏、牛奶、蛋黄。

【药理作用】

细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质。维生素B12的作用机制A、甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶CO2HCH3CHCO-CoA甲基丙二酰CoAHO2CCH2CH2CO-CoA琥珀酰CoA脱氧腺苷B12四氢叶酸5-甲基四氢叶酸甲基维生素B12维生素B12B、转甲基甲硫氨酸同型半胱氨酸【临床应用】

1.恶性贫血

注射用药

2.巨幼红细胞性贫血;（和叶酸合用）

3.神经系统疾病、肝病等辅助治疗

【不良反应】偶见过敏反应第二节促凝血药Coagulant

一、促进凝血因子活性的凝血药维生素K二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸三、收缩血管药

垂体后叶素四、促进血小板生成药

酚磺乙胺Ⅰ

纤维蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

组织凝血激素

ⅣCa2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前转变素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血浆凝血激酶

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血浆凝血激酶前质

Ⅻ

接触因子ⅩⅢ

纤维蛋白稳定因子凝血因子（bloodclottingfactors）

前激肽释放酶(Pre-K)激肽释放酶(Ka)高分子量激肽（HMWK）血小板磷脂(PL)蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链

凝血过程抗凝系统：抗凝血酶ⅢΧΧa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血过程：三阶段一、促进凝血因子活性的凝血药维生素K（vitaminK）【药理作用】

活化凝血因子II,VII,IX,X前体的羧化酶的辅酶

氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa【来源及性质】

天然K1：植物、谷类脂溶性

K2：肠道细菌合成(吸收需胆汁)

人工合成K3水溶性

K4(吸收不需胆汁)【临床应用及评价】1.维生素K缺乏所引起的出血梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻早产儿、新生儿出血长期应用广谱抗生素香豆素类、水杨酸类过量所致出血维生素K

2.缓解平滑肌痉挛性疼痛，如胆石症、胆绞痛、胆道蛔虫性绞痛维生素K【临床应用】

用于维生素K缺乏引起的出血

1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者

2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血

3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血【不良反应】

1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（K1静注过快）,宜肌内注射。

2.溶血和高铁血红蛋白症(K3、K4)二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸

tranexamicacid【药理作用】凝血竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）【体内过程】

给药途径口服但吸收缓慢而不完全生物利用度

30-50％达峰时间

2-5h

代谢肝脏

t1/2

1-3h

排泄肾二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸

tranexamicacid【药理作用】

竞争性抑制纤溶酶激活因子氨甲环酸【临床应用】

1.纤溶系统亢进引起的出血

如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血

2.对非纤维蛋白溶解亢进所引起的出血无效

如外伤出血。

3.用于链激酶、尿激酶所致出血

【不良反应】1.胃肠道反；2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓

3.视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid

抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸临床应用同氨甲环酸不良反应较轻三、收缩血管药

垂体后叶素含缩宫素和血管加压素，只能注射给药。【作用和用途】

直接收缩血管平滑肌，尤其肺血管和肠系膜血管。

垂体后叶素（pituitrin）垂体后叶素肺小A肠系膜小A肺咯血门脉高压引起的胃、食管下端v曲张出血高血压、冠心病、心功能不全、肺源性心脏病患者禁用（ADH）四、促进血小板生成药酚磺乙胺（止血敏）【机制】1.促进血小板增生，增强血小板黏附和聚集

2.促进血小板释放凝血活性物质

3.降低毛细血管通透性【临床应用】

预防手术前后出血、血小板减少性紫癜、过敏性紫癜第三节抗凝血药

Anticoagulation一、体内、体外抗凝血药肝素

heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD

药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏肝素【药理作用】1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用肝素+ATⅢ肝素－ATⅢ复合物+IIa等肝素－ATIII-IIa复合物ATⅢ：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等肝素【体内过程】

给药途径

静脉给药，不能口服血浆蛋白结合率

80％分布容积

0.05–0.07L/kg

代谢肝脏，经肝素酶分解

t1/2

个体差异大，因剂量而异排泄肾肝素【临床应用】血栓栓塞性疾病弥散性血管内凝血（DIC）早期心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝作用迅速、强大、体内体外均有效DIC的分期及各期特点

基本特点表现高凝期凝血系统被激活，血中凝血酶量增多，导致微血栓形成血液处于高凝状态消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少，继发纤维蛋白原减少，纤溶过程逐渐加强出血继发性纤溶亢进期纤溶系统异常活跃，纤维蛋白降解产物形成且具有很强的抗凝作用出血十分明显【不良反应】1.出血轻度：停药即可重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2.

血小板减少症（5%～6%）与免疫反应有关3.

其他如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；过敏：皮疹和发热等低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：

<7kD【来源】普通肝素分离或降解后分离得到【特点】（与普通肝素相比）：

1.出血危险减少对抗Xa/IIa活性比值增强

2.

不易引起血小板减少对PF4的抑制作用减少低分子量肝素伊诺肝素

enoxaparin【药理作用】强大而持久的抗血栓作用

【体内过程】

给药途径皮下注射

达峰时间

3h【临床应用】1.深部静脉血栓

2.血液透析时抗凝【不良反应】

出血；偶见血小板减少g-羧化酶维生素K环氧化还原酶华法林（－）

凝血酶前体

凝血酶环氧型维生素K氢醌型维生素K二、体内抗凝血药-----香豆素（维生素K拮抗药）华法林warfarin

【特点】

体内抗凝作用，

无体外抗凝作用。

【机制】竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X维生素K环氧化还原酶维生素K环氧化还原酶维生素K环氧化还原酶维生素K环氧化还原酶维生素K环氧化还原酶维生素K环氧化还原酶维生素K与香豆素类的作用机制

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氢醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素类

(-)羧化酶过氧化物还原酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK

还原型谷胱甘肽

γ-羧基谷氨酸环氧化物(2GSH)（具活性）

1.对已形成的凝血因子无抑制作用

2.抗凝作用出现时间较慢，需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰

3.停药后抗凝作用尚可维持数天

【特点】温和、缓慢、持久华法林【体内过程】

给药途径口服且吸收完全

血浆蛋白结合率

90％-99%

达峰时间

0.5-4h

代谢

肝脏

t1/2

42-54h

排泄

肾

华法林

【临床应用】

1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；

2.防止心脏瓣膜修复术、髋关节手术静脉血栓

3.预防复发性血栓栓塞华法林【不良反应】

出血，严重时应停药，并给予维生素K。【药物相互作用】

1.体内维生素K含量降低，本药作用增强

2.血小板抑制药可与本类药发生协同作用

3.水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）

4.水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）

5.苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）

枸橼酸钠【药理作用】

枸橼酸根离子与血浆中的Ca2+结合，降低血中Ca2+浓度，发挥抗凝作用。【特点】

只能用于体外抗凝，用于体外血液保存。【不良反应】

大量输血时，血钙下降，导致心功能不全，血压骤降。立即静注钙盐解救。药物作用机制作用特点临床用途不良反应及解救肝素促进ATIII活性，灭活IIa、Xa等凝血因子体内、体外均抗凝作用；强大迅速，注射给药血栓栓塞性疾病；DIC早期；体外抗凝等自发性出血；骨质疏松；过敏；孕妇禁用用鱼精蛋白解救华法林竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X体内抗凝；作用缓慢、持久，口服给药血栓栓塞性疾病自发性出血；用维生素K解救枸橼酸钠和血浆中的Ca2+结合,降低血中Ca2+浓度体外抗凝体外血液保存心功能不全，血压骤降用钙剂解救

常用抗凝药作用比较第四节促进纤维蛋白溶解药纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物纤维蛋白溶解药（＋）纤溶系统的激活与抑制示意图链激酶

(streptokinase,SK)药理作用：溶栓（间接激活纤溶酶）链激酶－纤溶酶原复合物纤维蛋白表面的纤溶酶（＋）纤维蛋白溶解产物（＋）对新血栓效果好，对机化的血栓效果差链激酶

【临床应用及评价】血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等（＜6h效果佳）

【不良反应及防治】

1.自发性出血：氨甲苯酸解救

2.过敏反应：多见。抗组胺药或激素可减少发生率

3.心律失常：冠脉再通的标志。扩容