新生儿败血症-7

新生儿败血症新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）.中华儿科杂志[J].

2019.57(4):252-257;背景新生儿败血症仍然是威胁新生儿生命的重大疾病，其在存活新生儿中的发病率为4.5‰~9.7‰。国外在过去的20年里，由于加强了母亲和婴儿感染危险因素的认识及早期治疗，病死率由30-40%降至2-15%。1986年及2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组分别制定“新生儿败血症诊断标准初步方案”“新生儿败血症诊疗方案”。近年来，病原谱发生变化，如B族链球菌（groupBstreptococcus，GBS）在早发败血症（early-onsetsepsis，EOS）中检出有增高趋势；国内外专家对非特异性检查在新生儿败血症中指导价值的认识有所改变；在抗菌药物使用的观念、时机上也发生了变化。定义Sepsis以前翻译为脓毒症，是指各种病原体（包括细菌、病毒、原虫等）感染所引起的全身炎症反应综合征（

systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）。

其中血液（或者脑脊液等无菌腔隙）能培养出致病菌（包括细菌和真菌），并且产生毒素引起的SIRS称败血症（septicemia）。维基百科（wikipedia）已经找不到septicemia这个词，文献都用bacterialsepsis。SIRS（systemicinflammatoryresponsesyndrome）是指严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病时发生的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应。SIRS是机体修复和生存而出现过度应激反应的一种临床过程。发展的最终结果是多器官功能障碍综合征（multipleorgansdisfunctionsyndrome，MODS）。MODS是指在严重创伤、感染和休克等急性危重病时，两个或两个以上原本无功能障碍的器官系统同时或短时间内相继出现功能障碍。事实上，SIRS、败血症、败血症休克和MODS是同一病理过程的不同阶段，具有十分密切的关系。SIRS、感染、败血症和败血症休克之间的关系SIRS的病因引起SIRS的病因较多，基本上可分为以下两类：1、严重感染

由各种感染引起的SIRS其含义基本上与全身性感染——败血症。2、非感染性原因

主要指严重创伤、严重烧伤、急性胰腺炎、广泛的组织坏死、严重的缺血、缺氧和再灌注损伤及各种原因引起的微循环障碍等。

这类原发病因本身可并无感染，但病程中容易并发感染，或者能发生非感染性的炎症反应。

SIRS的病理生理过程及发病机制1、局限性炎症反应阶段2、有限性全身炎症反应阶段3、SIRS/CARS失衡阶段创伤或感染等致病因素局部炎症反应炎症细胞活化、趋化在局部聚集，释放炎症介质等炎症在局部得以控制致病因素过度强烈or作用持续局部炎症反应不能将其清除病程进展全身性炎症反应（典型的SIRS临床表现出现）各种炎症细胞活化释放大量炎症介质抗炎介质生成拮抗

促炎和抗炎力量相当，则机体在SIRS病理状态下平衡，SIRS进展受限。此时积极干预，SIRS可向有利于机体方向发展强烈病因持续存在or无法控制激活的炎症细胞产生多种促炎因子促炎因子进一步激活更多的炎症细胞被激活的炎症细胞释放更多的促炎介质瀑布效应大量内源性抗炎介质生成（CARS）免疫功能抑制诱发或加重全身感染SIRS和CARS并存又相互加强时，导致炎症反应和免疫功能进一步障碍，称为混合型拮抗反应综合征（MARS）。分类根据发病时间早发败血症（Early-onset，EOS）：发病时间≤3日龄。对于GBS导致的EOS，其起病时间可以在6天内（对于VLBW儿，仍然要求起病在3天内）。

足月儿：发发病率为1‰-10‰，病死率20%。

早产儿：发病率为15%，病死率近50%。晚发败血症（Late-onsetsepsis，LOS）：发病时间>3日龄（一般发生在住院者≥3天，或者居住社区＞6天的新生儿）。由于EOS与LOS在高危因素、致病菌乃至治疗方法上都有差别，故将分别阐述。病原菌早发败血症（Early-onset，EOS）：国外以GBS和大肠埃希菌为主；国内以肠杆菌属为主（如肺炎克雷伯和大肠埃希菌），GBS由增高的趋势。李斯特菌检出率不高，但致死率高，极有可能留下后遗症。晚发败血症（Late-onsetsepsis，LOS）：国外以凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS，主要为表皮葡萄球菌）为最多，主要见于早产儿人群，尤其是长期动静脉置管者（属于院内感染）。国内除了CoNS外，金黄色葡萄球菌占有一定比例，主要经皮肤化脓性感染而来（院内感染或社区感染）；气管插管机械通气患儿以G-菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见（属于院内感染）。EOS病原学LOS病原学感染途径和致病菌早发败血症（EOS）

大多系母体病原菌垂直传播（产前或产时感染）。1、产前感染

经胎盘血行感染的致病菌：李斯特菌、结核分枝杆菌、胎儿弯曲菌、梅毒螺旋体等。

虽然临产孕妇可有多种细菌（如肺炎链球菌、大肠埃希菌及葡萄球菌等）的菌血症，但由于胎盘屏障作用，部分不能直接穿过胎盘屏障的如GBS可由化脓性病灶破入羊水，胎儿吸入或吞入被污染的羊水而感染。

宫内输血不动杆菌污染血液、羊水穿刺消毒不严均可造成胎儿感染。感染途径和致病菌早发败血症（EOS）2、产时感染

胎膜早破越久，污染羊水的机会越多；产程过长胎膜通透性增高易于细菌侵入宫内。胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水或阴道分泌物而感染，以肠道杆菌如大肠埃希菌、GBS以及李斯特菌等为常见。也可因为急产或助产时消毒不严，细菌从受损皮肤或粘膜侵入血循环。

产时胎儿头皮取血处、放置电极处或产钳损伤处均可造成感染。

新生儿衣原体及淋病奈瑟菌结膜炎均系通过产道直接感染的。感染途径和致病菌晚发败血症（LOS）产后感染

为院内感染和社区感染。

胎儿娩出后，金葡菌迅速定植脐部、鼻腔等，重庆资料表明院内出生4日起定植率达100%，常引起浅表化脓性感染；菌株主要来自医务人员鼻腔病通过其手在婴儿室传播。

病原菌也可通过消化道、呼吸道侵入。

国内社区感染与卫生条件、家长的卫生知识和习惯有关，甚至一些陋习如挑“马牙”，不洁处理脐带等，病原菌主要从皮肤粘膜侵入。

医源性感染的病原菌常来自污染的各种导管、雾化器、水槽、暖箱内水箱等，其皮肤、粘膜完整性破坏后，有利于凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）、铜绿等机会菌入侵。

尽管对于年长儿和成人的血培养中CoNS常被认为污染，但对于不成熟儿或静脉置管的患儿，仍考虑为致病菌。

医院内感染的G-菌如肺炎克雷伯和肠杆菌可先定植在肠道内，伺机引起感染。危险因素早发败血症（EOS）

1.早产和（或）低出生体重儿：是EOS最重要的危险因素。

胎龄越小、出生体重越低，风险越大。可能与早产儿围产期并发症较多以及免疫系统发育不完善有关。

在美国的发病率如下：

出生体重>2500g的新生儿EOS发病率为0.57‰；

出生体重1500~2500g的新生儿EOS发病率则为1.38‰；

出生体重<1500g的极低出生体重儿发病率高达10.96‰。危险因素早发败血症（EOS）2.胎膜早破（prematureruptureoffetaLmembranes，PROM）≥18小时PROM常常伴随着早产，79%的EOS患儿母亲有PROM≥18h的病史。

1、PROM可能是母体绒毛膜羊膜炎的表现；2、为病原菌的入侵提供了机会，PROM的母体羊膜腔微生物检出率是胎膜完整的母体羊膜腔微生物检出率的2.3倍。

若羊膜腔内检出GBS，EOS发生的概率为20%，

如伴发PROM且母体产时没有预防性使用抗菌药物，EOS发生概率将上升到33%~50%。危险因素早发败血症（EOS）3、羊膜腔内感染：包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，在临床上主要是指绒毛膜羊膜炎。

患或不患绒毛膜羊膜炎的母亲，新生儿患EOS的概率相差4.5倍。

绒毛膜羊膜炎最主要的临床表现是母亲发热，临床通常以母亲体温>38℃为基本诊断条件，且同时具备下述中的2项即可诊断：

（1）母亲白细胞计数>15×109/L；

（2）母亲心率>100次/min；（3）胎儿心动过速（>160次/min）；（4）母亲子宫触痛，羊水浑浊或发臭。危险因素晚发败血症（LOS）系院内感染和社区获得性感染。1.早产和（或）低出生体重儿：与EOS相似，早产和（或）低出生体重儿是LOS首要的危险因素。

出生胎龄小于28周的早产儿中LOS的发病率超过1/3，在超低出生体重儿中LOS发生率为30%~40%，胎龄越小，体重越低，其发病率越高。

出生胎龄越小、体重越轻的新生儿住院时间越长，发生院内感染的风险越大。危险因素晚发败血症（LOS）2.有创诊疗措施：

机械通气、中心静脉置管、脐动脉或静脉置管以及肠外营养等都是LOS明确的危险因素，这些有创操作增加了细菌进入新生儿血液循环的可能性。3.不合理应用抗菌药物：

延长经验性使用抗菌药物的疗程是LOS的高危因素。4.不恰当的新生儿处理：

在中国部分欠发达地区，仍有一些新生儿处理不当，如不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等，都是LOS重要的高危因素。临床表现新生儿败血症临床表现多样。临床表现从出生到8周，最可靠的败血症的体征包括外周微循环灌注和呼吸状况的改变。吃奶、意识、活动和肌张力等改变常见，但特异性不够。此外，部分EOS患儿临床表现不典型（尤其是早产儿），刚出生时无明显症状，但很快出现休克、弥漫性血管内凝血以及死亡，此时临床诊断将更多依靠产前高危因素及实验室检查。LOS出现呼吸暂停和心动过缓概率为55%，增加氧需求（48%），喂养不耐受、腹胀或大便隐血阳性（46%），嗜睡和肌张力低下（37%），体温不稳定（10%）。不能用其他病因解释的代谢性酸中毒、低血糖及代谢紊乱也该考虑该病。LOS更多的表现为局部感染，全身仔细检查原发性或继发性感染灶如脑膜炎、肺炎、尿路感染、腹膜炎、中耳炎、结膜炎、感染性关节炎、骨髓炎或软组织炎。病原学检查1、血培养尽量在应用抗生素前严格消毒下采血做血培养，有实验条件者，疑为肠源性感染可作厌氧菌培养，有较长时间用青霉素类和头孢类抗生素者可做L型细菌培养。

传统认为血培养是诊断败血症的金标准。然而，血培养在临床应用中有如下问题:①出结果时间长，一般至少需要48小时;②敏感性低，对于生长速度慢、培养条件苛刻的细菌阳性率低，且就目前研究的局限性，多数菌种不能培养出来。

出生7天血培养阳性率仅2％。

对于新生儿，由于取血量的限制，将进一步降低血培养的敏感性。

目前推荐抽血量每次至少1ml，有条件的单位也可分为两管，分别做需氧菌和厌氧菌培养。区域级的新生儿中心应该共享自己的耐药谱。病原学检查2、尿培养

对于EOS意义不大，因为生后72小时内新生儿血源性引起泌尿系统感染的可能性极小。LOS中，尿培养有诊断价值，可以认为是败血症致病菌，其灵敏度为100％，特异度为14％-84％。

需要注意的是尿袋中细菌假阳性率较高，特异度较低，这是由于污染所致。

需要采用耻骨上膀胱穿刺(SPA)抽取尿液才能符合尿培养标本要求，不能做SPA的单位可用清洁导尿代替。病原学检查3、核酸和抗原监测血源性感染病原学分析策略血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）1、白细胞总数白细胞(WBC)总数在EOS中诊断价值不大，中性粒细胞显著减少比显著增高更有价值。

一般情况下，出生12小时以后采血结果较为可靠。WBC减少(＜5×10L)，或WBC增多(≤3天者WBC=30×10°L;

＞3天者WBC≥20×10°)均表示异常，提示可能感染。血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）2、不成熟中性粒细胞(包括早、中、晚幼粒细胞和杆状核细胞）/总中性粒细胞(IT)比值:T比值在诊断EOS的价值极大，刚出生时IT比值正常上限是0.16，待6-12小时后下降到0.12;超过7天的新生儿，一般用0.12作为诊断界值。IT可能在25-50％无感染患儿中升高，所以需要配合其他指标的改变才能判断，I/T阴性预测值高达99％，是重要排除败血症依据。3、血小板数量（PLT）

血小板计数在诊断新生儿败血症中特异度及灵敏度均不高，价值并不大，但在判断预后上有价值，血小板低提示预后不良，以≤100×10L为异常。血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）4、C反应蛋白(CRP)CRP在感染后6-8小时升高，24小时达到顶峰，当发生炎症时，首先，募集IL-6，随后刺激释放CRP，因此，EOS患儿刚出生时CRP值可能不高(除非出生前已经感染6-8小时以上)，更多作为排除感染的依据。

如果CRP持续正常，新生儿败血症可能性小，可以停用抗生素，目前推荐采用CRP＞8mgL作为判断界值(生后6小时内3mg/L，生后6-12小时为5mg/L)，在生后或者怀疑感染后8-24小时以及再延24小时后进行连续测定，如果两次CRP均正常，新生儿EOS的阴性预测值达到99.7％，可以作为停用抗生素的指征。血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）5、降钙素原（PCT）

是新生儿败血症诊断常用的标志。

感染后4小时开始升高，12小时左右达到峰值，比CRP反应更快。

生后头几天会发生生理性升高，其参考范围应该考虑生后日龄，PCT在EOS和LOS的价值不完全一样，在EOS中，PCT更多作为抗生素停药的指征，一般连续两次PCT正常即可停用抗生素;而在LOS中PCT在诊断以及停药方面都有一定价值。血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）5、降钙素原（PCT）新生儿早期PCT参考上限范围血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）5、降钙素原（PCT）PCT在开始启用抗生素的建议血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）5、降钙素原（PCT）PCT在停用抗生素的建议血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）6、血液非特异性检查的组合

单项非特异性检查在EOS中阳性预测值不高，在L0S中的诊断以及指导停药方面仍有一定价值，所以常采取组合来筛查败血症CRP+PCT+WBC总数或中性粒细胞绝对值+IT比值+血小板总数。

间隔24小时的2次5项组合筛查中，只要≥2项阳性就有诊断价值。

需要注意的是，就算是联用非特异性指标，其对新生儿败血症的阳性预测值仍然不高。血液非特异性检查（新生儿败血症筛查试验）7、脑脊液检査23％的新生儿败血症患儿可能并发化脓性脑膜炎，因此，腰穿检查在新生儿败血症的诊疗中极为重要，常常作为常规检查;

由于新生儿脑膜炎中高达38％的患儿血培养阴性，所以血培养阴性不能视为排除新生儿脑膜炎和败血症的指标。

腰穿应该在血培养阳性，或临床感染指标严重，或抗感染效果不佳的患儿中及时进行，所有化验需要在取标本后2小时内完成，否则糖浓度和WBC会下降。

通常情况下，对于绝大多数足月正常儿，WBC＜20个/mm3，当脑膜炎发生时，中位数可以增加到110个/mm3(胎龄＜34W)或477个/mm3(胎龄≥34W)。脑脊液蛋白及糖含量则与年长儿类似。目前，国际上认为新生儿脑脊液参考界值为WBC＞20个/mm3，糖＜2.2mmol/L(＜40mgdl)(或＜当时血糖的40％)蛋白＞1.7g/L。诊断1.新生儿败血症(疑似诊断)

只针对EOS，出生72小时内，不一定需要临床异常表现。

有下列任何一项

①母亲有绒毛膜羊膜炎，或者全身性感染，或者泌尿系统感染;②异常临表表现;③早产PROM≥18小时。如生后72小时内血培养阴性，间隔24小时的连续两次血液非特异性检查＜2项阳性，则排除败血症。诊断2.新生儿败血症(临床诊断)

在临床异常表现的前提下，满足下列条件中任何一项:①血液非特异性检查≥2项阳性;②脑脊液检査异常;③血中检出特种细菌的DNA或抗原。3.新生儿败血症(确诊)

在临床异常表现的前提下血培养或脑脊液(或其他无菌腔液)培养阳性。诊断4.感染性休克

在诊断新生儿败血症的前提下，合并心动过速及低灌注体征，如意识状态改变、周围脉搏比中心脉搏慢、皮肤发花或肢端发冷、毛细血管载充盈时间＞3s及尿量减少等。治疗治疗原则：

无论是EOS还是LOS，一旦怀疑即开始使用抗生素，然后根据血培养及药敏结果以及其他非特异性检查结果，决定继续用、或者换用或者停用抗生素。因为需要给足抗生素发挥作用的时间(至少6小时)，许多败血症患儿在抗生素达到有效杀菌浓度之前死亡，不是抗生素无效，如等到筛查和培养结果出来后才用抗生素，会错过治疗时机。

所以，使用抗生素的指征:EOS依据围产期的高危因素及早产(不成熟)的程度，而LOS既考虑高危因素如插管等，也考虑临床表现和实验室检查依据。治疗EOS处理原则流程图应做腰椎穿刺的情况：血培养阳性；有异常表现且非特异性检查≥2项阳性；抗感染治疗效果不佳，不必等待血培养结果治疗抗生素的选择：1、早发败血症（EOS）：在血培养和其他非特异性检查（筛查试验）结果出来前，针对G+、G-细菌，经验性使用氨苄西林（或青霉素）+第三代头孢菌素作为一线抗生素组合。西方国家最常使用的是氨苄西林+氨基糖苷类抗生素（主要是庆大霉素），对GBS、大肠埃希菌和李斯特菌均有很好的协同杀菌作用。治疗抗生素的选择：2、晚发败血症（LOS）：在得到血培养结果之前，考虑到收入NICU的患儿中，CoNS和金葡菌较多，经验性选用苯唑西林、奈夫西林（针对表皮葡萄球菌）或者万古霉素代替氨苄西林连用第三代头孢。

如果怀疑有铜绿感染可用头孢他啶。

对于VLBW儿或者＜27周早产儿有专家认为应该预防性使用氟康唑抗真菌，这一观点尚有争议。治疗抗生素的选择：3、血培养为细菌或真菌：原则上应根据药敏结果做抗生素调整，能单用不联合使用，如果经验性用药不在药敏所选范围内，临床效果好则继续用，或正在使用的抗生素为药敏试验中敏感的抗生素种类，也应继续使用，再观察效果。GBS对青霉素敏感，但目前GBS对青霉素有耐药菌株，如果患儿已经进行经验性治疗，可以考虑逐渐停用三代头孢仅使用氨苄西林或青霉素即可。

对于李斯特菌一般选氨苄西林+三代头孢。

对于厌氧菌应当使用克林霉素或者是甲硝唑。MRSA及CoNS，建议使用万古霉素，可考虑联用奈夫西林。（万古霉素应当谨慎使用以防止耐药，在选药时注意窄谱，合理疗程，如果考虑定植菌不必使用抗生素）。

抗生素疗程10-14天（或者好转后5-7天），血培养在用药2-3天后应该转阴，持续阳性需要考虑换抗生素或者拔管（有置管者）。治疗抗生素的选择：4、并发脑膜炎：一般头孢噻肟+氨苄西林，如果脑脊液培养出金黄色葡萄球菌，用万古霉素。GBS引发的脑膜炎通常疗程为14-21天。G-则需要21天或者脑脊液正常后再用14天。

铜绿推荐用头孢他啶，脆弱类拟杆菌推荐甲硝唑。

治疗支持治疗

纠正电解质和酸碱平衡紊乱，对于粒细胞下降，可以采用粒细胞刺激因子（5ug/kg皮下st），极重度的败血症可以采用500-750mg/kg的IVIG。注意：目前循证医学并不支持上述两种药物的使用。

对于感染性休克患儿则在应用抗生素的同时积极抗休克治疗。治疗美国危重症医学会指南推荐第1小时复苏流程图氢化可的松1mg/kgst*1次，长期0.5mg/kg.次q8h-q12h预防1.早发败血症（EOS）

现在被证实唯一能够有效预防的只有针对GBS的EOS，在分娩前给孕母静脉注射抗生素(头孢唑林，氨苄西林，青霉素等)。使用指征如下。(1)在35～37周时有培养或者分子生物学的GBS感染证据。(2)胎龄＜37周且PROM≥18小时或者产前母亲体温超过38℃。(3)母亲孕期尿检GBS感染。(4)前次生产有明确GBS感染者。预防2.晚发败血症（LOS）

多由于院内感染引起，因此，控制院感时控制LOS的关键。在预防LOS中，静脉置管的护理是重中之重，其基本原则如下：1、置管：专业团队，严格无菌操作。2、置管后护理：常规消毒，每日观察穿刺点周围皮肤情况；3、拔管：尽量减少置管时间（尽量不超过21天），不需要后及时拔管，血培养阳性立即拔管。院感制度1.手卫生时刻-两前三后两前：接触病人前；无菌操作前三后：直接接触患者后；接触患者周围环境及物品后；接触患者粘膜、破损皮肤或伤口、血液、体液、分泌物、排泄物后2.手卫生部位：手腕→肘部3.手卫生的监管=监控院感制度强调流动水洗手重要性：病毒不能通过手消消灭！！小早产接触前都要求流动水洗手，至肘关节~~接触明确感染菌患儿前后流动水洗手。24小时热水！去除病房定植菌每季度进行1次隔离制度接触隔离：床头有隔离衣保护性隔离（体重小于1.5kg）隔离室：

呼吸道感染：RSV

消化道感染：轮状，腹泻病

外院隔离：肛咽拭子

多重耐药隔离病房布局特殊细菌败血症B组溶血性链球菌（GBS）

GBS-早发疾病（GBS-EOD）GBS：无乳糖链球菌，属兼性G+球菌。共分为9型：Ia，Ib，II，III，IV，V,VI,VII,VIII。EOS几乎均有Ia，Ib，II，III和V型引起的，III型在LOS中占绝对优势，尤其是合并脑炎者。孕妇泌尿生殖道定植的GBS主要来源于胃肠道，带菌孕妇通常无临床症状，即使有GBS尿路感染，也仅有少数有尿路刺激症状。感染途径：主要通过产程发动或胎膜破裂后上行性传播引起羊水污染儿感染，也可在分娩时经产道直接定植于新生儿，然后感染。

产程发动前行剖宫产娩出的新生儿GBS定植很少见。分型：早发型（0-6天）:生后24小时内出现症状者，占75%。亚型：早期早发型（生后12小时内）、晚期早发型（12小时-7天内）B组溶血性链球菌（GBS）

GBS-早发疾病（GBS-EOD）临床表现：共分两型。1型、由于吸入GBS感染的羊水导致肺毛细血管内皮细胞破损，肺间质水肿，生后即出现呼吸困难或窒息（ARDS），与NRDS从临床表现到胸部X先表现几乎