第七章-麻醉药

第七章麻醉药知识目标了解麻醉药的发展和现状；了解盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的合成工艺理解局部麻醉药结构改造和修饰的目的及构效关系掌握局部麻醉药的化学结构类型掌握麻醉药的分类及典型药物的结构特点、理化性质及作用特点能力目标学会分析局部麻醉药结构特点和药效之间的关系会用局部麻醉药的理化性质进行药物的分析检验能应用典型药物的结构特点、理化性质解决该类药物的调剂、制剂、贮存保管及临床应用等问题某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失麻醉药的作用第一节全身麻醉药简介

全身麻醉药（全麻药）是一类作用于中枢神经系统，通过可逆性抑制使人的意识、感觉特别是痛觉消失的药物。其按给药途径可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。吸入性全身麻醉药通过呼吸道吸入而起麻醉作用大多为脂溶性较大、低沸点且易挥发的液体或是化学性质不活泼的气体，故又称为挥发性麻醉药化学结构类型主要有脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等四类。相关链接

早期使用的吸入性全麻药乙醚(Ether，1842年)

优点:麻醉期清楚，镇痛和肌松作用良好缺点:易燃、易爆，有刺激性，不易控制麻醉深浅,

易发生意外，使用受到一定限制氧化亚氮(Nitrousoxide，1844年)

优点:镇痛作用良好、毒性低，缺点:麻醉作用弱，易缺氧，通常不单独使用氯仿(Chloroform，1847年)

缺点:毒性大，早已淘汰。前景:有必要寻找更为理想的吸入性全麻药。氟代烃类

氟烷

F3CCH2BrCl

恩氟烷

F2CHOCF2CHFCl

异氟烷

F2CHOCHClCF3

七氟烷

FCH2OCH(CF3)2

地氟烷

F2CHOCHFCF3

脂肪烃类

醚类引入卤原子降低燃烧性增强麻醉作用毒性相对较小静脉麻醉药直接通过静脉注射给药而产生麻醉作用，又称为非吸入性全身麻醉药作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少其一般分为巴比妥类和非巴比妥类药物另外还有哌啶类麻醉性镇痛药芬太尼等

巴比妥类药物

早期的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥类药物，首先使用的是硫喷妥钠。硫代巴比妥类脂溶性较大，吸收分布迅速，极易到达脑组织，故起效快，麻醉作用时间短，一般只能维持数分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉及复合麻醉。非巴比妥类药物

羟丁酸钠

依托咪酯氯胺酮（Ketamine）等HOCH2CH2CH2COONa羟丁酸钠麻醉作用较弱，起效较慢，毒性较小可用作浅麻醉的维持药物但有致梦幻副作用依托咪酯具有速效、短效特点可用于全身麻醉的诱导依托咪酯结构中含有手性碳原子，仅右旋体有效。全麻药属于结构非特异性药物。其麻醉作用主要取决于药物分子的理化性质

Meyer和Overton提出了大家普遍易接受的类脂质学说认为全麻药的麻醉强度与其脂溶性成非线性正相关；而且脂水分配系数影响该类药物作用强度。如吸入性全麻药以气体形式呼吸进入肺部，一般地，油气分配系数越大，作用越强。也有人提出了突触学说认为全麻药主要是通过阻断神经冲动在突触的传递而达到全麻作用的。全麻药的作用机制典型药物盐酸氯胺酮

化学名:2-（2′-氯苯基）-2-

（甲氨基）环己酮盐酸盐又名凯他那旋光性：含手性碳原子，具旋光性，其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，副作用也比左旋体少。但临床常使用其外消旋体临床应用：本品麻醉作用快，时间短，镇痛程度深，副作用较小，常用于小手术，诊断检查操作、麻醉诱导及辅助麻醉等相关链接

K粉是氯胺酮的俗称。本品具有一定的精神依赖性，吸食过量或长期吸食，可对心、肺、神经造成致命损伤，对中枢神经的损伤比“冰毒”还厉害。本品如果滥用至70毫克会引起中毒

100毫克会产生幻觉

500毫克将出现濒死状态，过量可致死。

2001年5月9日，国家食品药品监督管理局将其列入二类精神药品管制；

2003年公安部将其明确列入毒品范畴，

2004年8月国家食品药品监督管理局将其升级为一类精神药品实施管制。滥用K粉（氯胺酮）的危害拓展提高理想的全麻药应具备以下几个特点：起效快、作用时间短，停药后能迅速清除易于控制麻醉的深度和时间，具有适当的镇痛和肌松作用毒副作用小，对人体无害，尤其对心、脑、肝、肾等器官无害化学性质稳定、不易燃易爆，方便贮存、运输和使用脂溶性大，静脉注射用全麻药同时还需有较好的水溶性。

理想全麻药的特点

第二节局部麻醉药

局部麻醉药

简称局麻药，是一类通过可逆性阻断神经冲动的传导，在保持意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失的药物，适用于局部小手术。局麻药按化学结构可分为：对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基醚类氨基酮类氨基甲酸酯类其中对氨基苯甲酸酯类和酰胺类最常见常用的典型药物有普鲁卡因、利多卡因及丁卡因（Tetracaine）等。结构特点对氨基苯甲酸酯类共同的基本结构酯的两部分–芳香酸–氨基醇对氨基苯甲酸酯类-NH--CH2-酰胺类（利多卡因）氨基酮类（达克罗宁）利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。利多卡因也用于治疗心律不齐。麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低注射给药刺激性较大只用作表面麻醉。局麻药的结构改造对氨基苯甲酸酯类氨基醚类（普拉莫辛）氨甲酸酯类（卡比佐卡因）用于表面麻醉。

具有高效、强效的特点，其局麻作用较一般的局麻药强1-3个数量级用于有炎症组织的麻醉。

-O--NHCOO-构效关系ⅠⅡⅢⅣ亲脂性部分碳酰基部分烷基链部分亲水性部分中间联接链部分两者必须保持一定的平衡，才使得局麻药发挥更好的作用。

一般局麻药的亲水性部分，有利于药物在体内的转运亲脂性部分则有利于药物透过生物膜，更好地在组织中分布。亲脂性部分(Ⅰ)

Ar是局麻作用的必需结构，可为芳环或芳杂环，以苯环最常见且作用较强。酯类药物苯环上对位引入给电子基团如氨基、烷氧基时，局麻作用增强，反之作用减弱；苯环上邻位若连有氯原子或甲基时，可产生位阻延缓酯或酰胺的水解，使活性增强，作用时间延长。中间联接链部分

由碳酰基部分(Ⅱ)和烷基链部分(Ⅲ)共同组成。碳酰基部分(Ⅱ)与麻醉药作用时间及作用强度有关。当X以生物电子等排体-CH2-、-NH-、-S-、-O-取代时，形成不同的结构类型:其持效时间为-CH2->-NH->-S->-O-；麻醉作用强度为：-S->-O->-CH2->-NH-。烷基链部分(Ⅲ)对麻醉药作用强度或作用时间也有一定影响。碳原子数以n=2～3个为好，当n=3时，麻醉作用最强。当酯键邻位烷基碳原子上有支链烷基（如甲基）取代，由于位阻作用使酯键较难水解，作用增强，作用时间延长，但毒性也增大。亲水性部分(Ⅳ)氨基可为叔胺，也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强；而伯胺、仲胺的刺激性较大。课堂活动什么是生物电子等排体？举例说明如何利用生物电子等排原理将芳酸酯类局麻药扩展到其他类型的局麻药？

具有价电子数相同或相似，生物活性相关，而且体积、电负性和立体化学等相近似的原子、原子团或分子统称为生物电子等排体。如-CH2-、-NH-、-S-、-O-互为电子等排体。将普鲁卡因结构中-O-用-NH-、-CH2-等替换可得到酰胺类或氨基酮类局麻药。典型药物

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐,又名奴佛卡因本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。盐酸普鲁卡因稳定性：

本品含有酯键，易水解失效。其水溶液水解速度受pH值和温度的影响较大：①在碱性、中性及强酸性下（pH<2.5）易水解②在pH相同时，温度升高，水解速度增大。

本品含有芳伯氨基，易被氧化变色。

pH值增大、温度升高、紫外线照射、遇重金属离子或放置空气中等均可加速其氧化变色，故本品及其制剂应避光保存。合成：本品的合成方法有多种，国内工业生产一般以对硝基甲苯为原料鉴别：本品水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色偶氮化合物的沉淀。叔胺结构显生物碱样性质：水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。课堂活动分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。

在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉淀却又溶解。课堂活动讨论重氮化一偶合反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成猩（酒）或橙红色偶氮化合物。该反应称为重氮化－偶合反应。重氮化－偶合反应是含有游离芳伯氨基化合物的特征鉴别反应。实例分析比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作用有何异同点？相同点:都含酯键，都能发生水解而变质失效盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因异同点：（１）盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应（２）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约10倍，穿透力强，毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。相关链接

普鲁卡因中的特殊杂质及其检查

本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激。

PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查

PABA的杂质限量。实例分析

有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开据了下列处方：10%葡萄糖注射液250ml.盐酸普鲁卡因注射液0.45g氨茶碱注射液0.125g地塞米松注射液5ml下列处方是否合理？i.v偏酸性碱性药物氨茶碱在pH=8以下亦不稳定，易变色，降效，甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者分解，产生具有毒性的苯胺合用后可析出普鲁卡因，使溶液呈现浑浊或沉淀，普鲁卡因进一步可发生水解失效普鲁卡因的结构改造ClCH3普鲁卡因氯普鲁卡因二甲卡因局麻作用比普鲁卡因强2倍，毒性小约1/3，作用迅速持久，用于各种手术麻醉。

局麻作用比普鲁卡因强，作用时间较长。课堂活动根据结构比较普鲁卡因、氯普卡因、二甲卡因的作用特点？

在普鲁卡因苯环上的酯键邻位引入氯原子得氯普鲁卡因；在酯键旁烷基上引入甲基得二甲卡因都可以通过增加空间位阻作用而使酯键稳定，不易水解代谢，因此氯普鲁卡因、二甲卡因等都比普鲁卡因麻醉作用强且持效时间长。盐酸利多卡因化学名：N-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺

盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。性状：白色结晶性粉末，无臭，