2018遗传病的诊断

遗传病的诊断DiagnosisofGeneticDisease

遗传病的诊断是一项复杂的工作，需要各学科的密切配合常规诊断：即通过对病人的病史、症状、体征和实验室、影像学等检查建立初步诊断。特殊诊断：利用系谱分析、染色体和染色质检查、基因分析、特殊酶和蛋白质生化分析等检查进行诊断。临症诊断症状前诊断出生前诊断一、病史、症状和体征病史采集：遵循准确、详细的原则家族史婚姻史生育史临症诊断症状和体征遗传病特有的症状和体征：外貌特征、身体发育快慢、智力增进情况、性器官及第二性征发育是否异常系谱分析有助于区别某些表型相似的遗传病，以及同一遗传病的不同类型，也可鉴别由于遗传异质性造成的遗传方式的混淆。系谱分析可以有效地记录遗传病的家族史，确定遗传病的遗传方式，还能用于遗传咨询中个体患病风险的计算和基因定位中的连锁分析。二、系谱分析系统、完整三代以上各个成员的资料死者的死因调查及核查近亲婚配、死胎、流产和新生儿死亡等系谱分析去伪存真患者及家属提供资料遗传咨询医师核实资料新的基因突变适合度低的显性遗传病适合度低的XR遗传病两个DMD家系DMD家系1DMD家系2系谱分析孟德尔式遗传病AD遗传病外显率：不完全外显、延迟显性表现度：不规则显性性别影响：从性显性、限性显性基因多效性系谱分析孟德尔式遗传病AR遗传病遗传异质性系谱分析孟德尔式遗传病X连锁遗传病Lyon化系谱分析非孟德尔式遗传病线粒体遗传病母系遗传晚发、进行性疾病系谱分析多基因病非孟德尔式遗传病出生缺陷慢性晚发性疾病家族聚集性系谱分析遗传印记特殊遗传方式来自双亲的同一基因或染色体区域的表达不是等同的，这些等位基因在传递上符合孟德尔遗传规律，但在表达方面受传递的双亲性别影响。系谱分析动态突变特殊遗传方式三、细胞遗传学检查即染色体检查或称核型分析智能发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者夫妇中有染色体异常，如平衡易位、嵌合体等家族中已发现染色体异常或先天畸形个体多发性流产的妇女及其丈夫原发闭经和女性不育症者无精子症和男性不育症者有两性内外生殖器畸形者疑为先天愚型的患儿及其父母原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸和多动症者35岁以上的高龄孕妇染色体检查的指征1、性染色质检查X性染色质检查Y性染色质检查2、染色体显带技术3、染色体荧光原位杂交(FISH)四、生物化学检查苯丙酮尿症,PKUⅠ酶活性检查PAH肝脏血液滤片法GuthrietestFeCl3显色反应苯丙酮酸绿色Guthrietest上海：1981～1987年对284

396名新生儿进行PKU筛查，查出PKU患儿15名，高苯丙氨酸血症4名。基因诊断利用分子遗传学技术在DNA或RNA水平上对某一基因进行突变分析，从而对特定的病症进行诊断特点：直接对基因诊断高特异性、灵敏性早期诊断性应用的广泛性症状和体征

案例

某婴儿出生后母乳喂养，几天后出现呕吐、拒食、腹泻、失重，1星期之后出肝脏损害症状和黄疸、腹水。随后，出现白内障，并表现出智力发育障碍和生长发育障碍，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等症状。最终因肝功能衰竭或感染致死。

案例分析

婴儿出生后1~2星期出现黄疸并伴有呕吐和肝脾肿大等症状体征，应即怀疑患有半乳糖血症。该病系半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所致。为常染色体隐性遗传。本症可通过新生儿筛查发现患者。若能及时采取措施，严格限制婴儿饮食中的半乳糖成分，则症状可得到较好的控制。

案例一对夫妇均为先天性聋哑(AR)，但所生子女全部正常

，为什么？案例分析

先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。夫妇均为聋哑，而所生子女全部正常，说明这对夫妇的聋哑基因缺陷不在同一位点。设：d和e分别代表着2个有关的隐性致病基因父亲基因型母亲基因型

ddEE×DDee

精子dEDe卵子

DdEe

子代他们的子女全是杂合子DdEe，每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都是正常听觉。症状前诊断常染色体显性遗传病的杂合子个体往往发病年龄延迟，可通过系谱分析及DNA检查作出症状前诊断产前诊断在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠进行产前诊断，确认正常胎儿则继续妊娠至足月生产，是预防遗传病患儿出生的有效手段。需产前诊断的对象：夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或者染色体正常，但出生过染色体异常患儿的夫妇；35岁以上的高龄孕妇；夫妇之一有开放性神经管畸形，或出生过这种畸形患儿的夫妇；夫妇之一有先天性代谢缺陷，或出生过这种患儿的夫妇；X连锁遗传病基因携带者孕妇；原因不明的习惯性流产的孕妇；羊水过多的孕妇；夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇；具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。

虽然具备了上述条件，但如果出现先兆流产、妊娠时间过长、有出血倾向者，则不宜做有创性产前诊断，另外应拒绝仅要求做胎儿性别的检查。注意：羊膜腔穿刺有创性检查用注射器经腹取羊水时间：适宜时间15－17周流产率：0.5－1%羊膜腔穿刺有创性检查绒毛取样经宫颈或经腹在绒毛区取绒毛作活检时间：妊娠10－11周流产率：1%羊膜腔穿刺有创性检查绒毛取样脐静脉穿刺超声检查有异常、羊水培养失败时采用时间：妊娠18周流产率：2－3%羊膜腔穿刺有创性检查绒毛取样脐静脉穿刺胎儿镜检查无创性检查母体血清三项筛查对具有较高妊娠风险的孕妇检测血清AFP、uE3、HCG时间：妊娠15－20周神经管缺陷：AFP

Down综合征：AFP、uE3

HCG

18三体综合征：AFP、uE3、HCG

无创性检查母体血清三项筛查超声影像检查无创性检查母体血清三项筛查超声影像检查母体血中的胎儿细胞检测胚胎植入前诊断（PGD）胚胎活检技术PGD分子生物学方法：PCR、FISH等取极体4－8个细胞卵裂球期取单个卵裂球细胞囊胚期取滋养外胚层细胞第三节基因诊断利用分子遗传学技术在DNA或RNA水平上对某一基因进行突变分析，从而对特定的病症进行诊断特点：直接对基因诊断高特异性、灵敏性早期诊断性应用的广泛性首创者美籍华裔科学家简悦威（YW.Kan）在1978年首创。简悦威（YW.Kan）世纪70年代，发现地中海贫血症源于基因缺失，因此独创性地发明了DNA检测技术，通过抽羊水为胎儿验证的“产前诊断”诞生了，被誉为“基因诊断之父”。鉴于他出色的学术成就，2次获诺贝尔奖提名。还先后入选为多个国家科学院院士。1996年，成为中国科学院第一个外籍院士。Southern印迹杂交斑点杂交Northern印迹杂交原位杂交基因芯片技术（一）核酸分子杂交（二）、聚合酶链式反应PCR-ASO：P