罕见病诊疗指南Castleman病

罕见病诊疗指南Castleman病概述Castleman病（Castlemandisease，CD）又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。是一种较为少见的淋巴增生性疾病。1956年由BenjaminCastleman首次报道。临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累的情况不同，可将CD分为单中心型（unicentricCD，UCD）和多中心型（multicentricCD，MCD）。前者往往仅累及单个淋巴结区域，相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域，有较为明显的全身症状，预后较差。病因和流行病学CD较为公认的发病机制主要包括细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、人类疱疹病毒-8（HHV-8）以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。HHV-8又称卡波西肉瘤疱疹病毒，最早发现于合并有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的卡波西肉瘤患者（对肉瘤组织标本进行测序时发现非人类基因组序列，经对比提示与疱疹病毒存在同源性）。早期的研究人员由于观察到卡波西肉瘤与MCD的临床相关性，从而深入研究并发现了HHV-8与HIV感染以及与CD的密切关系。HIV感染人群的CD发病率较高，HIV阳性CD患者常同时合并HHV-8感染：一项研究发现，在14例合并HIV感染的MCD患者淋巴结标本中，均检出了HHV-8的基因序列；而在17例未合并HIV感染的MCD患者中，亦有相当比例（7/17）检出了HHV-8的基因序列。其他可能的机制还包括系统性炎症性疾病、除白介素-6之外的其他细胞因子、除HHV-8外的其他病毒感染（如Epstein-Barr病毒等）。CD的发病率仅约0.2/10000，美国每年新增病例约5600例。中国暂无明确的发病率数据，若以美国发病率数据推测，估计每年新增病例20000～30000例。UCD发病率相对较高，常发生于20～30岁人群，男女发病率近似；MCD的发病率相对较低，常发生于40～60岁人群，男性略多。临床表现单中心型CD往往仅表现为淋巴结肿大，而无全身症状。肿大淋巴结的中位直径约5.5cm，常见于胸部（24％）、颈部（20％）、腹部（18％）、腹膜后（14％）。部分单中心型CD患者容易合并副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎以及生长发育迟缓。多中心型CD除了多发淋巴结肿大外，往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全和容量负荷过多（全身水肿、胸腔积液、腹水等）等全身表现。多中心型CD还有一种特殊亚型，被称为TAFRO综合征，患者可以表现为血小板减少（Thrombocytopenia），重度水肿（Anasarca），骨髓纤维化（myeloFibrosis），肾功能不全（Renaldysfunction），肝脾肿大（Organomegaly）。辅助检查1.实验室检查单中心型CD患者多无实验室异常，而多中心型CD患者则可能有贫血、血小板减少、血沉增快、C反应蛋白增高、免疫球蛋白升高和白介素-6升高等实验室指标异常。虽然白介素-6升高被认为是CD重要的发病机制，但该实验室检查异常缺乏特异性，目前并未作为CD诊断的必备条件。另外，由于其他疾病（例如自身免疫病、和恶性肿瘤等）也可能存在具有“CD样”病理改变的淋巴结，所以在完善CD评估时，还需要进行诸如自身免疫抗体谱、血/尿单克隆免疫球蛋白等实验室检查以除外继发性因素。2.骨髓涂片和活检多中心型CD患者应进行骨髓检查，以便排除潜在的其他疾病（如血液系统恶性肿瘤）。3.影像学淋巴结肿大是CD患者最突出的临床表现。一般推荐胸腹盆增强CT扫描以观察肿大淋巴结。也可进行PET-CT检查，CD患者淋巴结病灶的代谢值一般要比恶性肿瘤低。4.病理诊断CD的诊断依赖病理。一般推荐完整切除淋巴结来进行病理诊断。对于完整切除活检有难度的病例，也可采用穿刺标本进行诊断。诊断CD的诊断完全依赖病理。该病在病理上可以大致分为透明血管型、浆细胞型和混合型3种类型。1.透明血管型显微镜下可见异常的淋巴滤泡和萎缩或退化的生发中心，周围可见小淋巴细胞组成的宽阔覆盖区域。可见数根小血管穿入，血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。还可见到两个或更多紧密相邻的萎缩生发中心被一个小淋巴细胞组成的覆盖区域包围。退化的生发中心通常呈透明样化，其内的淋巴细胞减少，主要由大量残余的滤泡树突状细胞组成，会产生按同心形排列呈典型的“洋葱皮样”外观。2.浆细胞型镜下可见增生性B细胞滤泡（生发中心），通常也有一些退化的滤泡。滤泡间区富含血供且可见成片的浆细胞。生发中心可见较为典型的反应性特征（核分裂象易见、包含细胞凋亡碎片的巨噬细胞等）。该型一般缺乏前述的“洋葱皮样”典型外观。3.混合型兼具透明血管型和浆细胞型两者的组织学外观。鉴别诊断需要和其他引起淋巴结肿大以及全身高炎症表现的疾病，如淋巴瘤、IgG4相关性疾病和系统性红斑狼疮等相鉴别。治疗1.单中心型CD单中心型CD的治疗主要依靠手术，完整切除受累淋巴结是目前相对公认的治疗单中心型CD的金标准。多数患者可经手术治愈。对于部位特殊，手术切除困难的病例，也可进行放疗。2.多中心型CD与单中心型CD不同，多中心型CD的治疗尚无标准治疗方案。治疗选择包括等待观察、糖皮质激素、传统联合化疗、免疫调节治疗、靶向药物（如针对白细胞介素-6的司妥昔单抗）治疗等。对于合并HHV-8感染的病例，可能还需要联合抗病毒治疗。（1）等待观察：由于多中心型CD的临床异质性大且部分患者会出现症状“时轻时重”的波动，并非所有经过淋巴结（或其他受累组织）病理确诊的患者都需要积极干预。目前一般认为，若患者仅有多发淋巴结肿大，而没有明显的影响生活质量的临床症状，则可以考虑等待、观察，而不急于进行积极的医疗干预。（2）糖皮质激素：虽然糖皮质激素治疗对控制炎症、改善临床症状有帮助，但单用激素治疗的完全缓解率低，且持续时间较短。目前一般不考虑糖皮质激素单药治疗。但是，临床上可以用糖皮质激素控制症状或作为联合治疗方案的一部分。（3）传统联合化疗：对于症状明显，一般情况差，生活质量严重受损，或存在器官衰竭证据的多中心型CD患者，可考虑化疗[单药化疗、联合化疗、联合或不联合利妥昔单抗]。于联合化疗失败的患者，也曾有采用自体干细胞移植治疗成功的零星报道。（4）免疫调节治疗：例如，沙利度胺能够通过降低TNF-alpha、IL-6和IL-10的水平发挥抗炎作用，而这些细胞因子的水平升高已被证实与MCD的发病相关；此外，沙利度胺还能抑制新生血管生成，而这可能也是部分类型CD的发病机制之一。已有单独使用该药（或联合其他药物）治疗MCD的成功报道。（5）靶向治疗：包括白介素-6受体抗体和白介素-6抗体，后者（司妥昔单抗）是唯一获得FDA批准的治疗多中心型CD的药物，目前已在40多个国家上市。（6）抗病毒治疗：HHV-8感染与MCD有较为密切的关系。基于体外试验的药敏结果，更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦等药物可能对HHV-8有效。目前一般认